AVTOR: Prof. dr. Alojz Ihan, dr. med., Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo, alojz.ihan@mf.uni-lj.si
Članek je bil objavljen v reviji ISIS povezava >>>
V majski številki revije New England Journal of Medicine (IF 176,082; N Engl J Med 2023;388:1645-1656) ste kot del 39-članske študijske skupine za terapijo raka dojk objavili članek o možnosti prekinitve hormonske terapije zaradi zanositve pri bolnicah z rakom dojk (Interrupting Endocrine Therapy to Attempt Pregnancy after Breast Cancer). Kako je prišlo do nastanka študije in članka?
Ideja in zasnova raziskave sta nastali v mednarodni raziskovalni skupini za rak dojk (IBCSG – International Breast Cancer Study Group). Onkološki inštitut Ljubljana je član te akademske raziskovalne skupine že od poznih sedemdesetih let prejšnjega stoletja, torej že več kot štirideset let. Raziskava, ki jo navajate, POSITIVE, ni prva, v kateri so sodelovale slovenske bolnice z rakom dojk in zdravniki ter raziskovalne sestre Onkološkega inštituta. V okviru te akademske raziskovalne skupine so bile v preteklih desetletjih narejene mnoge ključne raziskave, ki so vodile v spremembo klinične prakse.
Kot center z uspešno in zgledno zgodovino sodelovanja z IBCSG smo tako dobili priložnost, da sodelujemo tudi v raziskavi POSITIVE, in sicer že od same zasnove raziskave leta 2014, skupaj z italijanskimi, švicarskimi in belgijskimi centri. Sama sem tudi članica posvetovalnega odbora te raziskave (steering comitte).
Šele kasneje so se priključile druge akademske raziskovalne skupine in onkološki centri, ne le iz Evrope, ampak tudi iz Kanade, ZDA, Japonske, Avstralije, Južne Koreje, Libanona in Izraela, skupno iz 116 centrov iz 20 držav in s 4 kontinentov. Res globalna raziskava.
Raziskava ni imela farmacevtskih sponzorjev, tako da so se finančna sredstva zbirala sproti iz donacij, večinoma različnih fundacij za boj proti raku širom sveta. Največ sredstev je namenila neprofitna raziskovalna skupina BIG (Breast International Group) skupaj z belgijsko fundacijo Artois-Baillet Latour. Donirali so tudi posamezniki, med njimi tudi Slovenci. Skupni strošek raziskave je bil več kot 7 mio. evrov.
V raziskavo smo v Sloveniji vključili 10 od skupno 518 bolnic (1,9 %). Glede na to, da smo od začetka sodelovali v raziskavi in bili tudi po vključevanju eden najuspešnejših centrov, smo kot center in jaz kot glavna raziskovalka dobili možnost sooblikovanja in soavtorstva članka. Nekaj mesecev pred izdajo članka je bila raziskava v decembru 2022 predstavljena na najpomembnejšem svetovnem simpoziju o raku dojk, ki je vsako leto v teksaškem mestu San Antonio.
Rak dojk je najpogostejši rak pri ženskah v rodni dobi, zdravi pa se tudi s hormonsko terapijo, ki ni združljiva z zanositvijo in nosečnostjo. To mnoge pacientke postavlja pred hude dileme.
Število bolnic z rakom dojk, ki so mlajše od 40 let, ni majhno, v Sloveniji med 60 in 80 na leto. Mnoge od njih še niso rodile ali pa želijo razširiti družino. Rak jih v tej želji lahko upočasni, ne pa povsem omeji. V preteklih letih je bilo narejenih več raziskav, ki so pokazale, da nosečnost in porod po zaključenem zdravljenju raka dojk ne poslabša izhoda bolezni. Zaključeno zdravljenje pomeni, da so bolnice opravile vse predvidene lokalne terapije (kirurgija, obsevanje) in prejele vsa predvidena zdravila. Tu pa pridemo do heterogenosti v zdravljenju, ki ni za vse bolnice enako dolgo.
Ko se odločamo o najprimernejšem zdravljenju za vsako posamezno bolnico, upoštevamo lastnosti tumorja. Med lastnostmi sta najpomembnejši prisotnost estrogenskih in progesteronskih receptorjev v tumorju. Prisotni so pri treh četrtinah bolnic. Če jih dokažemo, take bolnice zdravimo tudi z dolgotrajno (5 do 10 let) hormonsko terapijo, in to ne glede na ostale lastnosti in ostala zdravljenja, ki jih običajno prejmejo pred začetkom hormonske terapije (kemoterapija) ali pa skupaj z njo (npr. zdravila anti-HER2, zaviralci PARP, zaviralci od ciklina odvisnih kinaz 4/6).
Tako kot hormonska terapija tudi nobeno od teh zdravljenj ni združljivo z zanositvijo in nosečnostjo, vendar pa trajajo manj časa. Problem hormonske terapije in želene zanositve pa je prav v dolžini trajanja, saj se rodna sposobnost po 35. letu naglo zmanjšuje in bolnice nimajo časa čakati več let.
Hipoteza raziskave POSITIVE je bila, da začasna prekinitev hormonske terapije po 18 do 30 mesecih za namen zanositve, poroda in dojenja ne poslabša izhoda bolezni. V raziskavo so bile vključene bolnice s hormonsko odvisnim rakom stadijev I–III, ki so bile na dopolnilni hormonski terapiji najmanj 18 in največ 40 mesecev ter so izrazile željo po nosečnosti. Raziskava je bila odprta, nerandomizirana, torej so bile vse bolnice zdravljene po enakem protokolu. Po 18 do 40 mesecih so prekinile hormonsko terapijo, sledilo je trimesečno »čistilno« obdobje, nato pa poskus zanositve. Če jim to v enem letu ni uspelo, so lahko sledili postopki umetne oploditve. Po nosečnosti, porodu in dojenju je nato sledilo nadaljevanje hormonske terapije. Sprejemljiva meja ponovitev je bila postavljena pri manj kot 2 % letno. Bolnice so po metodi ponovnega vzorčenja »bootstrap-matching method« primerjali s podobno populacijo 1499 bolnic iz raziskav SOFT in TEXT (še dve pomembni raziskavi skupine IBCSG, kjer je bila ovrednotena najučinkovitejša vrsta hormonske terapije predmenopavznih bolnic, v kateri je tudi sodeloval Onkološki inštitut).
Primarna analiza je bila načrtovana in izvedena po skupno 1600 bolnikovih let spremljanja. Analiza je pokazala, da bolnice, vključene v raziskavo POSITIVE, niso imele več ponovitev bolezni kot primerljive bolnice iz raziskav SOFT/TEXT.
Kakšna je sicer pri nas pojavnost raka dojk in kako uspešni smo pri zgodnjem zaznavanju in zdravljenju te bolezni?
Pojavnost raka dojke še vedno kontinuirano raste, in sicer za 1,7 % letno, število novo zbolelih presega 1500 letno. Dobro je, da po zaslugi presejalnega programa vedno večji delež rakov odkrijemo v omejeni obliki, ko so izhodi zdravljenja najboljši. Starostno standardizirana stopnja umrljivosti se zmanjšuje za slab odstotek letno.
Primerjave z drugimi državami prihajajo z zakasnitvijo. Prikazujejo se s starostno standardiziranim 5-letnim čistim preživetjem. Zadnji podatki so iz raziskave CONCORD-3, ki je upoštevala obdobje 2000–2014 in po kateri smo bili po 5-letnem preživetju šele na 17. mestu med 26 evropskimi državami. Če pa primerjamo zadnje obdobje, so številke, ki jih prikazuje slovenski Register raka, že blizu podatkov registrov najuspešnejših držav, tako da težko čakam novo primerjalno analizo, da bo to potrdila. Glede na to, da imamo uspešen presejalni program in na voljo vsa učinkovita registrirana zdravila, bi morali biti poleg najboljših.
Kakšne terapevtske možnosti imajo bolnice z rakom dojk pri različnih oblikah bolezni? Katera tarčna zdravila se uporabljajo in s kakšnimi uspehi?
Zdravljenje raka dojk, zgodnjega in razsejanega, je kompleksno. Pri zgodnjem raku je cilj ozdravitev, na tej poti pa uporabimo več načinov zdravljenja. Še vedno je seveda pomembna kirurgija. Lokalno zdravljenje se pri več kot polovici bolnic dopolni še z radioterapijo.
Zdravljenje z zdravili prinaša koristi v smislu zmanjševanja tveganja ponovitve bolezni in smrti pri večini invazivnih rakov. Zdravljenje se je v preteklih desetletjih zelo razvilo, izbor pa je prilagojen lastnostim tumorja. Stebri sistemskega zdravljenja so hormonska terapija, kemoterapija, tarčna zdravila (anti-HER2, zaviralci od ciklina odvisnih kinaz 4/6, zaviralci PARP) in imunoterapija. Nekatere bolnice dobijo samo eno vrsto zdravljenja, druge dve ali več. Ocena je, da okoli 75–80 % bolnic prejme hormonsko terapijo, 60–65 % kemoterapijo, po 10–15 % terapijo anti-HER2, imunoterapijo in zaviralce od ciklina odvisnih kinaz 4/6 in 1–2 % zaviralec PARP.
Vsako novo zdravilo, ki ga uvajamo pri zgodnjem raku, doda nekaj k zmanjšanju tveganja ponovitve bolezni in smrti. V grobem vsako od novih zdravil v absolutnem izboljša 5-letna preživetja za nekaj odstotkov. To se zdi majhna številka, vendar gre za veliko majhnih korakov v pozitivno smer. Če gledamo na splošno, so se petletna preživetja v dvajsetih letih (od 1997 do 2016) izboljšala s 77 % na 87 %.
Pri razsejani bolezni je cilj podaljšanje preživetja, obvladovanje simptomov in dobra kakovost življenja, to pa dosežemo prav z zdravljenjem z različnimi zdravili iz zgoraj naštetih skupin. Za vse podtipe raka imamo na voljo tudi tarčna zdravila, ki jih navadno kombiniramo s hormonsko terapijo ali kemoterapijo. Na primer za rake s prisotnimi hormonskimi receptorji je prvi izbor zdravljenja zaviralec od ciklina odvisnih kinaz 4/6 v kombinaciji s hormonsko terapijo, za HER2 pozitivne rake zdravila anti-HER2 v kombinaciji s kemoterapijo, za trojno negativne rake pa imunoterapija in kemoterapija. Tu se merijo učinki s srednjim preživetjem, ki se je v zadnjih dveh desetletjih najbolj popravilo pri HER2 pozitivnih rakih dojk z uvajanjem zdravil anti-HER2. Možne so dolgotrajne zazdravitve. Celostnih podatkov o preživetju bolnikov z razsejano boleznijo v Sloveniji nimamo. Dobili jih bomo s kliničnim registrom, s katerim je Onkološki inštitut začel letos.
V študijo ste vključevali pacientke v fazi 1, 2 in 3 rakaste bolezni, ki so ob prejemanju hormonske terapije želele zanositi. Kako je prekinitev terapije vplivala na razvoj njihove bolezni?
Rezultati raziskave POSITIVE so pokazali, da začasna prekinitev ne poveča tveganja razsoja – stopnje ponovitve so bile v okviru predvidenih. Seveda pa je bil, pričakovano, delež ponovitev večji pri višjem stadiju. Žal smo tudi pri eni od naših vključenih bolnic s stadijem III ugotovili razsoj bolezni med nosečnostjo.
Sicer je med 10 vključenimi bolnicami zanosilo 6 bolnic, ena od njih dvakrat, skupno so rodile 9 zdravih otrok (med njimi sta bila torej dva para dvojčkov). Mamice so nadaljevale s hormonsko terapijo, nekaj od njih jo je že zaključilo.
Kako je organizirano sodelovanje med onkologi in drugimi strokami, zlasti družinskimi zdravniki, pri obravnavi bolnic z rakom dojk in zlasti z razsejano obliko bolezni?
Pri dobrem obvladovanju raka je izjemno pomembna multidisciplinarnost. Pri tem imamo na Onkološkem inštitutu v Ljubljani dolgo zgodovino in dobre izkušnje. Vse bolnice z rakom dojk obravnavamo na multidisciplinarnih konzilijih, kjer so prisotni specialisti več strok (internisti onkologi, kirurgi, radioterapevti, radiologi, genetski informatorji). Na nekaterih od teh sodelujejo tudi kolegi drugih strok, ki niso zaposleni na Onkološkem inštitutu. Za rak dojk je zelo pomemben reproduktivni konzilij, ki poteka na Ginekološki kliniki. Vedeti je treba, da veliko protirakavih zdravil, še posebej citostatiki, vpliva na plodnost. Zato je pri veliko mladih bolnicah z rakom dojk pomembno ohranjenje plodnosti z odvzemom in hranjenjem jajčnih celic ali zarodkov še pred začetkom kemoterapije. Z reproduktivnimi ginekologi smo vzpostavili klinično pot, da naše mlade bolnice, če to želijo, čim prej opravijo postopke ohranjanja plodnosti. Pobudo za vzpostavitev hitre klinične poti za to so dali prav kolegi z Oddelka za reprodukcijo Ginekološke klinike.
Zelo dobro in že dolgo utečeno je tudi sodelovanje z Oddelkom za plastično kirurgijo prek konzilija za rekonstrukcije dojk.
V okviru konzilija OREH – gre za program celostne rehabilitacije bolnic z rakom dojk – pa sodelujemo z družinskimi zdravniki, specialisti fizikalne in rehabilitacijske medicine in drugimi.
Zaradi epidemiološke pomembnosti raka dojk je v Sloveniji tudi v javnosti zelo prisotna zavest o njegovi preventivi (DORA), zgledno aktivna pa se zdi tudi organiziranost društev za samopomoč (Europa Donna). Smo na teh dveh področjih primerljivi z razvitimi državami EU?
Zagotovo da. DORA je odličen primer, kaj lahko dosežemo z dobro načrtovanim in organiziranim presejalnim programom. Po udeležbi v tem programu že dosegamo zastavljene cilje in smo zgled državam, kjer jim to ne gre tako dobro. Glede na podatke OECD, so po deležu udeležb v presejalnih programih za rak dojk boljše le Švedska, Danska, Španija, Finska in Portugalska. Zgodnje odkrivanje raka vodi v migracijo stadijev, vemo pa, da je nižji stadij povezan z boljšim izhodom bolezni. V letu 2008, ko se je začela DORA, je bil delež rakov, omejenih samo na dojko, 47,6 %, v letu 2019 pa 58,8 %.
Europa Donna je zelo aktivna organizacija bolnic, ki je v slovenskem prostoru prisotna že več kot 25 let in ima 3500 članic. Menim, da so ena izmed najbolje organiziranih in najmočnejših nevladnih organizacij v javnem interesu na področju zdravstvenega varstva. Zgledno sodelujejo s stroko, tako da lahko rečem, da smo skupaj z njimi močnejši v boju proti raku dojk. Iz vrst slovenske organizacije Europa Donna pa je tudi trenutna predsednica krovne evropske zveze te organizacije.
Dr. Simona Borštnar je specialistka internistične onkologije in interne medicine na Onkološkem inštitutu v Ljubljani. Leta 2003 je doktorirala iz klinične onkologije. V letu 2006 se je izobraževala v onkološkem centru MD Anderson v Houstonu.
Od leta 2009 je predsednica Združenja za senologijo pri SZD, od leta 2010 pa vodja multidisciplinarnega tima za rak dojk. Zadnjih pet let je predsednica komisije za oceno protokolov raziskav na Onkološkem inštitutu.
Je članica Evropskega združenja za internistično onkologijo (ESMO), Ameriškega združenja za klinično onkologijo (ASCO), mednarodne skupine za študij raka dojke (IBCSG), glavna raziskovalka v številnih kliničnih študijah raka dojke in govornica na več onkoloških konferencah doma in v tujini.
Njeno bibliografijo sestavlja 466 enot, od tega več kot 40 raziskovalnih člankov, s citiranostjo bibliografskih zapisov več kot 2000. V letu 2014 je prejela priznanje za prostovoljno delo Društva onkoloških bolnikov, leta 2018 priznanje moj onkolog bralcev revije Viva, leta 2020 pa priznanje odlični v znanosti ARIS.
Sektor za internistično onkologijo je organizacijski del zdravstvene dejavnosti Onkološkega inštituta. Sestavljata ga Oddelek za solidne rake in Oddelek za limfome. Skupno je na teh dveh oddelkih zaposlenih 36 specialistov internistične onkologije in/ali interne medicine. Oddelek za solidne rake je nadalje razdeljen na time: za rak dojk, ginekološke rake, gastrointestinalne rake, genitourinarne rake in pljučni rak. Posamezni timi pokrivajo tudi druge lokalizacije raka. V timu za rak dojk je osem internistov onkologov, ki letno obravnavajo več kot 500 novih bolnic in opravijo več kot 12.000 pregledov.
Internistična onkologija (angl. medical oncology) je najmlajša veja onkologije in je v Sloveniji priznana specializacija od leta 2001. Pokriva področje sistemskega zdravljenja raka, kamor spada zdravljenje s hormonsko terapijo, kemoterapijo, tarčnimi zdravili in imunoterapijo, preprečevanje in zdravljenje neželenih učinkov sistemskega zdravljenja, pa tudi zdravljenje simptomov napredovale bolezni.
