Avtor: Alojz Ihan
V septembrski številki revije JAMA (IF 120,7) ste kot del 42-članske študijske skupine OPTIMIST objavili članek o možnosti minimalno invazivne aplikacije surfaktanta pri nedonošenčkih z respiratornim distresom. Kako je prišlo do nastanka študije in članka?
Raziskavo je zasnovala skupina iz raziskovalnega inštituta Univerze Menzies in bolnišnice Royal Hobart na Tasmaniji, Avstralija, pod vodstvom prof. Petra Dargavilla, ki je že pred tem razvil t. i. Hobart način minimalno invazivnega dajanja surfaktanta (danes poznan kot postopek MIST – Minimally Invasive Surfactant Therapy). Pri tej metodi nedonošenček z dihalno stisko dobi zdravilo v sapnik preko tankega katetra med samostojnim dihanjem. Postopek ne zahteva uporabe pomirjeval, za razliko od intubacije ne predstavlja tveganja za poškodbo dihalnih poti, izognemo se tudi škodljivim učinkom ventilacije s pozitivnim pritiskom na nezrela pljuča. Surfaktant, dan na ta način, se enakomerneje razprši in omogoči pravilnejšo razpetost vseh delov pljuč. Dokazov o tem, da je metoda učinkovita v zmanjševanju pogostnosti kronične obolevnosti pljuč v skupini najbolj nezrelih nedonošenčkov, pa ni bilo. Bronhopulmonalna displazija je namreč ena težjih dolgotrajnih posledic prezgodnjega rojstva; zaradi spremenjenih pljuč, malih dihalnih poti in pljučnega žilja zahteva dolgotrajno zdravljenje s kisikom, včasih celo dihalno podporo z aparati, povezana je tudi z večjo dovzetnostjo za okužbe ter zmanjšano telesno zmogljivostjo. Zato pomembno zmanjša kakovost življenja otroka ter njegove družine, tudi stroški zdravljenja so visoki.
Za vključevanje našega oddelka v raziskavo je bila odločilna predstavitev na kongresu Evropskega združenja za perinatalno medicino v Firencah leta 2014. Po preverjanju, da naša enota po številu nedonošenčkov, rojenih z gestacijsko starostjo med 25 in 28 tedni, ter po načinih in rezultatih njihovega zdravljenja izpolnjuje stroga merila za sodelovanje, sem bila določena za nacionalno koordinatorico in so se lahko začele priprave, ki so vključevale pravno-administrativne naloge, pridobljeno je bilo soglasje Komisije za medicinsko etiko ter Javne agencije za zdravila in medicinske pripomočke. Sledilo je še izobraževanje medicinskega osebja s preverjanjem znanja in veščin, ki ga je na naši kliniki vodil prof. Dargaville; za raziskovalno medicinsko sestro je bila izbrana mag. Vlasta Lubej Kurtovič, za glavna sodelujoča zdravnika pa ginekolog porodničar in intenzivist prof. dr. Miha Lučovnik ter neonatologinja asist. dr. Tina Perme.
Kakšna je sicer pri nas pojavnost respiratornega distresa pri novorojencih in kako uspešni smo pri zdravljenju?
Pojavnost dihalne stiske je povezana predvsem z gestacijsko starostjo novorojenčka – prisotna je pri 98 % rojenih med 24. in 26. tednom nosečnosti, pri 41 % rojenih med 30. in 32. tednom, pri 5 % rojenih z gestacijo od 34 do 36 tednov in pri manj kot 1 % donošenih novorojenčkov. Glavni razlog dihalne stiske pri nedonošenčkih je poleg nezrelosti pljuč pomanjkanje surfaktanta, naravnega detergenta, ki zmanjša površinsko napetost in s tem omogoči lažje razpenjanje pljuč ter izmenjavo plinov v njih; prepreči tudi sesedanje, ki je lahko povezano z vnetjem in kronično poškodbo pljuč.
Naravni surfaktant (poraktant alfa) se kot zdravilo v Ljubljani uporablja že več kot tri desetletja, vendar je bila do leta 2013 edina metoda dajanja povezana z intubacijo in umetnim predihavanjem. Kasneje smo najprej začeli uvajati način INSURE (INtubation-SURfactant-Extubation), kar pomeni intubacijo samo z namenom dajanja surfaktanta, ki ji sledi ekstubacija in nadaljevanje neinvazivne dihalne podpore), ki pa je bila zlasti pri nedonošenčkih z zelo nizko gestacijsko starostjo neučinkovita – večino je bilo treba že kmalu po postopku zaradi hipoksije in/ali hiperkapnije intubirati in priključiti na ventilator. Že pred vključenostjo v raziskavo OPTIMIST smo dajali surfaktant v sapnik tudi po manj invazivni metodi s pomočjo želodčne sonde (t. i. postopek LISA), a je bila tehnično zahtevnejša (zlasti vstavitev mehke cevke preko glasilk, ki je zahtevala uporabo Magillove prijemalke) in smo jo izvajali predvsem pri zrelejših nedonošenčkih z zmerno dihalno stisko.
Tudi neinvazivna ventilacija (NIV) se je na oddelku začela uporabljati že pred več kot 30 leti, bodisi kot edina dihalna podpora ali pa za preprečevanje zapletov po zaključku umetnega predihavanja. Sprva smo stalni nadtlak v dihalnih poteh vzpostavljali s pomočjo Benvenista valvule, kasneje tudi z za to metodo namenjenimi aparati, ki so omogočali dvonivojsko podporo (z višjim nadtlakom ob vdihu kot izdihu) ter sinhronizacijo z otrokovim dihanjem. Podobno kot v slovstvu so tudi analize naših rezultatov dokazale, da je zdravljenje z NIV varno ter povezano z večjim preživetjem brez kroničnih bolezni.
Zdravljenje težke dihalne stiske novorojenčka z ventilatorjem ima na našem oddelku dolgo tradicijo: že od ustanovitve oddelka leta 1984 (še v stavbi UKC) so bili na voljo posebni neonatalni ventilatorji, ki so kmalu zagotavljali tudi z otrokovim dihanjem usklajeno (sinhronizirano) predihavanje. Novorojenčke z dihalno odpovedjo smo od leta 1998 zdravili z visokofrekvenčno ventilacijo z oscilacijami, že leto zatem smo v obravnavi otrok s povečanim tlakom v pljučnem žilju začeli uporabljati plin dušikov monoksid (iNO).
Kakovost svojega dela na področju zdravljenja dihalne stiske spremljamo z analizo rezultatov v Nacionalnem perinatalnem informacijskem sistemu (NPIS). Od leta 2008 smo včlanjeni tudi v podatkovno zbirko Vermont Oxford (VON), ki nam omogoča sprotno primerjavo poteka in izida zdravljenja nedonošenčkov z zelo majhno porodno težo (1500 g ali manj) z več kot 1400 neonatalnimi intenzivnimi enotami iz Evrope in ZDA. Nadpovprečno dobre rezultate dokazujemo v skoraj vseh kazalcih. Še zlasti nas veseli, ker jih dosegamo z bistveno manjšo agresivnostjo ukrepanja in pomembno krajšo hospitalizacijo.
Kako je bila organizirana randomizacija obeh skupin in enakost vseh obravnav študijskih in zlasti kontrolnih preiskovancev? Kako ste dajali surfaktant pri študijski in kontrolni skupini?
Vključevanje zelo nezrelih nedonošenčkov, ki so imeli v prvih urah po rojstvu dihalno stisko (opredeljeno s potrebo po dodatku kisika med 25 in 40 % ter potrebo po neinvazivni dihalni podpori s stalnim nadtlakom preko maske), je potekalo v prvih šestih urah po rojstvu po pogovoru s starši, ki so morali podati soglasje – kljub temu da je bilo prezgodnje rojstvo novorojenčka z dihalnimi težavami zanje velika preizkušnja, se je po pojasnilu o poteku in namenu raziskave večina strinjala z vključitvijo. Nedonošenčki so bili zatem naključno (s pomočjo spletnega programa smo po prijavi pridobili številko, ki je bila ključ za odpiranje oštevilčene zaprte ovojnice, v kateri so bile nalepke z oznako skupine) uvrščeni bodisi v raziskovalno (prejetje surfaktanta po postopku MIST čim prej po rojstvu, najkasneje v šestih urah) ali v kontrolno skupino (pri teh je obravnava potekala po običajnih smernicah).
Če se je dihalna stiska stopnjevala, so bili otroci iz obeh skupin zdravljeni povsem enako, kar je veljalo tudi glede meril za intubacijo ter agresivnejše načine predihavanja ali dajanje surfaktanta. Po postopku, ki je bil zaradi izključitve pristranskosti v nadaljnji obravnavi prikrit osebju, ki je otroka kasneje zdravilo, so bili nedonošenčki iz obeh skupin deležni povsem enakih postopkov zdravljenja in metod nadzora.
Kaj so pokazali rezultati študije?
V prvi, glavni del raziskave, ki je bila sicer zaradi omejitev raziskovalnega dela v epidemiji covida-19 zaključena predčasno, je bilo v 33 neonatalnih intenzivnih oddelkih iz 11 držav vključenih 486 nedonošenčkov (namesto sprva načrtovanih 606); med njimi smo jih med 15. septembrom 2015 in 6. septembrom 2019 35 vključili v Ljubljani. Rezultati so bili objavljeni v reviji JAMA decembra 2021 (doi: 10.1001/jama.2021.21892): preživetje v obeh skupinah (raziskovalni in kontrolni) je bilo statistično primerljivo, medtem ko je bila pogostnost bronhopulmonalne displazije v raziskovalni skupini pomembno zmanjšana (za skoraj desetino, 37 % v primerjavi s 45 % pri kontrolah). Obenem je bila za polovico zmanjšana potreba po intubaciji in invazivnem predihavanju v prvih treh dneh, pomembno zmanjšana je bila tudi pojavnost pnevmotoraksa. V raziskovalni skupini je bilo skrajšano obdobje, ko so nedonošenčki potrebovali dihalno podporo v bolnišnici (za šest dni pri manj invazivnih načinih podpore), za tretjino je bil manjši tudi delež otrok, ki so potrebovali zdravljenje s kisikom po odpustu domov.
Odgovor na vprašanje, ali bi lahko imel ta enkratni poseg, opravljen v prvih urah življenja, vpliv tudi na kasnejšo umrljivost, obolevnost in razvoj otroka do korigirane starosti dveh let, je dalo spremljanje vključenih nedonošenčkov, ki je potekalo s pomočjo inovativne spletne ankete za starše. Rezultati analize, objavljene v JAMA v letošnjem septembru, so pokazali vpliv na dihala, saj so bili otroci iz raziskovalne skupine redkeje sprejeti v bolnišnico zaradi okužbe dihal (za eno tretjino), znižana je bila tudi pogostnost piskanja, uporabe bronhodilatatorjev, diagnoze astme, kot tudi pojavnost drugih dihalnih težav, o katerih so poročali starši. V umrljivosti in nevro-razvojni oceni ni bilo razlik med študijsko in kontrolno skupino, kar je dokaz, da je manj invazivno dajanje surfaktanta varno.
Kaj pomenijo dobljeni rezultati za klinično prakso, bo to spremenilo naše oz. mednarodne smernice?
Čeprav smo že pred raziskavo dajali surfaktant tudi neintubiranim novorojenčkom, so rezultati raziskave potrdili učinkovitost in varnost metode MIST, ki je sedaj na našem oddelku postala »standard« manj invazivnega zdravljenja. Raziskava je bila vključena tudi v evropske smernice zdravljenja sindroma dihalne stiske novorojenčka, ki so bile posodobljene leta 2022.
Na oddelku za intenzivno terapijo in nego novorojenčkov UKC poskrbite za najbolj ogrožene novorojenčke. S kakšnimi patologijami se pretežno soočate in kako uspešni smo kot država pri reševanju novorojenčkov iz najhujših zdravstvenih stisk?
Večina novorojenčkov na našem oddelku je rojenih prezgodaj, pred 32. tednom nosečnosti – lani smo tako zdravili 58 nedonošenčkov, rojenih po manj kot 28 tednih nosečnosti, 136 jih je ob rojstvu tehtalo manj kot 1500 g, najlažji med njimi sta bili deklici s porodno težo 480 g. Poleg težav z dihanjem (ne le v obliki dihalne stiske, ampak tudi dihalnih premorov zaradi nezrelosti dihalnega centra) imajo ti otroci znake nezrelosti prav vseh organov: pri večini z ukrepi preprečevanja in zdravljenja sicer zmanjšamo zaplete in po prvih tednih ali mesecih intenzivne oskrbe kasneje v otroštvu ne čutijo posledic prezgodnjega rojstva. Vseeno pa je zlasti pri najbolj nezrelih (rojenih pred 25. tednom, pri katerih je preživetje danes že višje od 50 %) breme kroničnih bolezni (zlasti zaradi krvavitve v možgane, asfiktične ali vnetne poškodbe bele možganovine – periventrikularne levkomalacije, kirurškega nekrotizantnega enterokolitisa, težke bronhopulmonalne displazije, retinopatije zaradi nedonošenosti visoke stopnje) veliko, saj je vsaj ena od naštetih bolezni zabeležena pri več kot tretjini preživelih otrok.
Dobra, organizirana in strokovna zdravstvena oskrba je ključna že v času nosečnosti: tako z zgodnjim prepoznavanjem tveganj za prezgodnji porod, pravočasno premestitvijo nosečnice v terciarni center, pa tudi s pravilno uporabo prenatalnih steroidov za dozorevanje plodovih pljuč in magnezijevega sulfata za nevroprotekcijo. Centralizacija zdravljenja najbolj nezrelih in bolnih novorojenčkov tudi sodi med pomembne dejavnike za nizko umrljivost novorojenčkov (od rojstva do starosti 28 dni). Po podatkih evropskega poročila o perinatalnem zdravju EuroPeristat za obdobje 2015–2019, ki je bilo objavljeno 15. novembra 2022, Slovenija ostaja med državami z najnižjo stopnjo umrljivosti novorojenčkov v Evropi (0,7 na 1000 živorojenih otrok) – v tem obdobju je bila neonatalna umrljivost nižja le na Islandiji. Po podatkih Unicefa pa kaže Slovenija zavidljive rezultate tudi v nizki umrljivosti dojenčkov (do starosti 12 mesecev); z 1,76 umrlih na 1000 živorojenih sta od nas boljši le Islandija (1,54) in Estonija (1,65). Zanesljivo k tem uspehom poleg zgodnjega prepoznavanja z življenjem nezdružljivih prirojenih napak ploda, kjer je nosečnicam omogočena medicinska prekinitev nosečnosti, pripomore usklajeno delo medicinskega osebja številnih specialnosti v obeh slovenskih univerzitetnih kliničnih centrih.
Kako je potekal razvoj oddelka in kaj načrtujete za naprej, nove tehnologije in tudi preventivne dejavnosti, da bi bilo ogroženih novorojenčkov čim manj?
Ko se je izkazalo, da je za varno preživetje prezgodaj rojenih otrok najboljši prevoz v maternici (transport in utero), je bila leta 1984 podana strokovna odločitev perinatologov in pediatrov za oblikovanje Enote za intenzivno terapijo in nego novorojenčkov (EINTN) v okviru Ginekološke klinike – v stavbi nove porodnišnice, ki so jo prav tedaj začeli graditi. Tako so bile nosečnice, ki jim je grozil prezgodnji porod (pred 34. tednom nosečnosti), iz regionalnih porodnišnic premeščane v terciarni perinatalni center v Ljubljani. Z odprtjem EINTN v novi stavbi so se hitro in uspešno uveljavljali tudi novi načini zdravljenja najbolj nezrelih in bolnih novorojenčkov. Poleg sprotnega uvajanja sodobne dihalne podpore, ki je privedlo do zmanjšanja umrljivosti in kronične obolevnosti pljuč, smo že od leta 1989 za dolgotrajno parenteralno prehrano nastavljali periferno uvedene centralne silastične katetre, kar je pomembno zmanjšalo tveganja za okužbe in nekrotizantni enterokolitis ter izboljšalo prehranjenost in rast nedonošenčkov. Že več kot 35 let je uveljavljen zgodnji neposredni kožni stik nedonošenčka z mamo (ali očetom) s t. i. metodo kengurujčkanja, ki je pomembno vplivala tudi na ustvarjanje vezi med starši in otrokom ter tako zmanjšala njihovo psihično stisko. Poskrbljeno je bilo za laktarij, kjer matere črpajo mleko za svoje bolne ali nezrele novorojenčke – in kjer od aprila 2023 mlečna banka za nedonošenčke, katerih matere nimajo dovolj lastnega mleka, zagotavlja pasterizirano žensko mleko.
Zaradi večjega števila rojenih nedonošenčkov, predvsem pa ob povečanem preživetju najbolj nezrelih (meja viabilnosti se je v dveh desetletjih znižala z 28 na 24 tednov gestacijske starosti!), se je EINTN dvakrat širila (leta 2015 na 10 ter leta 2020 na 14 mest intenzivne terapije), s pomočjo Ministrstva za zdravje, UKCL in donatorjev je bila tudi v celoti prenovljena ter opremljena s sodobnimi aparaturami.
Za uspeh dela, ki se kaže ne le s kazalci, kot so nizka umrljivost in obolevnost novorojenčkov, ampak z visokim dolgoročnim preživetjem brez težjih kroničnih bolezni ali invalidnosti, je ključna izobražena in izkušena skupina medicinskega osebja, ki dela usklajeno in v obravnavo pritegne tudi starše. Čeprav jedro tvorijo zdravniki pediatri in medicinske sestre – babice, so za dobre rezultate ključni tudi zdravniki drugih specialnosti (porodništva, genetike, radiologije, subspecialnosti pediatrije in kirurgije), psihologinje, fizioterapevtke, za varno delo so pomemben člen ekipe tudi strežnice, kurirke ter tehnična podpora.
Neonatologi si v prihodnosti želimo tudi pri najbolj nezrelih ali bolnih novorojenčkih še bolj upoštevati vodila »fiziološkega« prehoda na življenje zunaj maternice s stabilizacijo na »intaktni« popkovnici, ob materi, kar nam bo nudila posebna oprema, katere nakup načrtujemo v letu 2024. Seveda je za uspehe ključno okrepiti sodelovanje z drugimi oddelki v UKCL ter v drugih slovenskih porodnišnicah, pa tudi mednarodno, zlasti z izobraževanjem in v raziskovalnem delu.
Dr. Lilijana Kornhauser Cerar je specialistka pediatrije in specialistka neonatologije, zaposlena na Kliničnem oddelku za perinatologijo Ginekološke klinike UKC Ljubljana, kjer od leta 2015 vodi Službo za neonatologijo. Leta 2000 je magistrirala na Medicinski fakulteti Univerze v Zagrebu, leta 2010 pa pod mentorstvom prof. Davida Neubauerja in somentorstvom prof. Bernarda Kinaneja z bostonske Univerze Harvard doktorirala na Medicinski fakulteti Univerze v Ljubljani. Njeno strokovno, znanstveno in raziskovalno področje zanimanja je zdravljenje in oskrba prezgodaj rojenih otrok, pa tudi strokovne in etične dileme, ki se pojavljajo pri obravnavi nedonošenčkov, rojenih na meji viabilnosti.
Je podpredsednica Neonatalne sekcije pri Združenju za pediatrijo, do maja 2023 je opravljala naloge podpredsednice Združenja za perinatalno medicino; je članica Strokovnega sveta za ginekologijo in porodništvo Slovenskega zdravniškega društva. Od leta 2022 v okviru projekta ZDAJ pri Nacionalnem inštitutu za javno zdravje vodi Delovno skupino za preventivno zdravstveno varstvo novorojenčkov. Leta 2017 je bila na kongresu v Kartumu imenovana za pridruženo članico Mednarodne akademije za perinatalno medicino.
Glede na podatkovno bazo Cobiss je kot avtorica ali soavtorica navedena pri več kot 200 prispevkih. Sodeluje v raziskovalnem programu ARRS P3-0124: Metabolni in prirojeni dejavniki reproduktivnega zdravja, porod III, ki ga vodi prof. dr. Ksenija Geršak. Poleg raziskave OPTIMIST je bila nacionalna koordinatorica tudi v mednarodni raziskavi COSGOD, katere prvi del rezultatov je bil objavljen v januarju 2023 v reviji British Medical Journal. Je predsednica Društva za pomoč prezgodaj rojenim otrokom, ki deluje v javnem interesu na področju zdravstva. Zaradi njenega strokovnega in dobrodelnega dela so ji bralci revije Jana leta 2008 podelili priznanje Slovenka leta.
Enota za intenzivno nego in terapijo novorojencev (EINTN) Kliničnega oddelka za perinatologijo Ginekološke klinike UKC Ljubljana sodi s 14 mesti za intenzivno zdravljenje in 20 mesti za intenzivno nego med večje »terciarne« oddelke za oskrbo novorojenčkov tudi v evropskem merilu. Zaradi transporta in utero nosečnic, ki jim grozi prezgodnji porod (zlasti pred 32. tednom nosečnosti) ali rojstvo otroka z večjimi prirojenimi nepravilnostmi, iz devetih slovenskih porodnišnic sekundarne ravni, vsako leto na oddelek sprejmejo več kot 400 otrok: lani je bilo med njimi skoraj 300 nedonošenčkov z gestacijsko starostjo 34 tednov ali manj, 69 jih je ob rojstvu tehtalo manj kot 1000 g. Na EINTN sprejemajo s transportom k sebi, ki ga izvaja ekipa Kliničnega oddelka za intenzivno terapijo otrok Pediatrične klinike, tudi nedonošenčke, lažje od 1250 g, ki so rojeni v regionalnih porodnišnicah. Oddelek je bil s pomočjo Ministrstva za zdravje, UKCL in donatorjev nazadnje prenovljen v letu 2021, ko je bila posodobljena tudi oprema. Omogoča vse načine intenzivnega internističnega zdravljenja (z izjemo zunajtelesne membranske oksigenacije), na njem dela 10 zdravnikov specialistov (ki sicer zagotavljajo še obravnavo novorojenčkov na oddelkih za zdrave otroke ter delajo v ambulantah), 54 diplomiranih medicinskih sester – babic, dve fizioterapevtki, ob stiskah staršev je na voljo tudi psihologinja.
Prof. dr. Alojz Ihan, dr. med., Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo, alojz.ihan@mf.uni-lj.si
