Novice in obvestila

Avtor: prof. dr. Alojz Ihan, dr. med.
Prispevek v reviji Isis >>>

V aprilski številki revije The American Journal of Gastroenterology (2024;119:646–654; IF 10,17) je izšel pomemben članek o izbiri eradikacijske terapije za H. pylori glede na podatke o stopnji rezistence v posameznih evropskih regijah oz. državah. Kako je prišlo do nastanka članka?

Članek obdeluje podatke iz Evropskega registra zdravljenja okužbe s H. pylori, pri katerem Slovenija sodeluje že od ustanovitve v letu 2013, sam sem nacionalni koordinator. Gre za obsežen projekt, v okviru katerega prospektivno registriramo podatke o zdravljenju okužb s H. pylori (120 parametrov za vsakega bolnika) ter med drugim ugotavljamo vrste antimikrobnega zdravljenja in uspeh zdravljenja, rezistenco bakterije na antibiotike, sodelovanje bolnikov pri zdravljenju, sopojave zdravljenja in še številne druge pomembne informacije v poteku zdravljenja. Razumljivo je, da je treba tako pomemben vir podatkov, zbranih iz cele Evrope, redno analizirati in rezultate predstaviti zainteresirani strokovni javnosti. Članek, ki je bil objavljen v reviji The American Journal of Gastroenterology z naslovom »Effectiveness of Helicobacter pylori Treatments According to Antibiotic Resistance«, predstavlja rezultate zdravljenja okužbe s H. pylori v 27 državah Evrope v zadnjih petih letih in pri tem upošteva podatke o primarni in sekundarni rezistenci.

Osnovni namen članka je bil ugotoviti, kako učinkovita je prva shema zdravljenja glede na stopnjo antibiotične rezistence v posameznih evropskih državah.

Tako je, okužba z bakterijo H. pylori je najpogostejša okužba pri ljudeh. Vsak, ki mu okužbo ugotovimo, potrebuje zdravljenje. Predpisovali naj bi le tiste sheme zdravljenja, katerih učinkovitost ozdravitve okužbe presega 90 %. Glede na spremembe v občutljivosti H. pylori na antibiotike v različnih delih Evrope in spremembe v občutljivosti skozi čas, je treba uspeh ozdravitve preverjati in stalno spremljati podatke o primarni razistenci. Načini zdravljenja so ravno zaradi razlik v rezistenci H. pylori na antibiotike med državami v Evropi zelo različni.

V študiji ste analizirali uspeh zdravljenja 3.970 pacientov in uspeh eradikacije H. pylori s prvo shemo zdravljenja v posamičnih državah. Kako različne so te prve sheme zdravljenja in zakaj?

Načini zdravljenja (tritirno, štiritirno, zdravljenje z uporabo bizmutovih soli) so različni v različnih delih Evrope in odvisni od podatkov o rezistenci bakterije H. pylori na antibiotike. V večini držav traja zdravljenje 14 dni, v shemah se uporabljajo zaviralci protonske črpalke (ZPČ) novejše generacije v visokih odmerkih dvakrat dnevno. Cilj zdravljenja je, da bi dosegli ozdravitev okužbe s prvo shemo v več kot 90 %, kar na splošno uspeva le s štiritirno terapijo 14 dni ali štiritirno terapijo z bizmutom v trajanju 10 dni. Po drugi strani pa v nekaterih državah, v Sloveniji, Nemčiji in nekaterih državah severne Evrope, v katerih je rezistenca H. pylori na klaritromicin < 15 %, več kot 90 % ozdravitev dosežemo tudi s tritirno terapijo (esomeprazol, amoksicilin, klaritromicin).

Kaj povedo rezultati in kaj bi lahko na njihovi podlagi izboljšali pri terapiji?

V Sloveniji redno spremljamo primarno rezistenco H. pylori na antibiotike. Trenutno tritirna terapija še dosega > 90 % eradikacije. Ko pa bomo ugotovili, da ne bo več tako in bo rezistenca bakterije na klaritromicin presegla 15 %, bomo priporočila za zdravljenje spremenili in prešli na 14-dnevno štiritirno zdravljenje z bizmutom (esomeprazol, amoksicilin, metronidazol/tinidazol in bizmut).

Eno sporočilo analize je torej, da je treba doseči učinkovito zdravljenje že s prvo izbiro kombinacije zdravil, pri čemer se je treba prilagoditi razmeram v posameznih državah, predvsem glede rezistence H. pylori.

Seveda, to je naš cilj. Zato pa je treba stalno opozarjati tudi na dejstva, ki izhajajo iz registra in kažejo tudi na pomanjkljivosti pri izvajanju zdravljenja. Zato v drugem članku »Managing Helicobacter pylori infection requires constant decision making, and each decision is open to possible errors«, ki je bil objavljen v J Clin Gastroenterol, 2021, ugotavljamo najpogostejše napake pri zdravljenju okužbe s H. pylori. Z opozarjanjem na napake želimo izboljšati uspešnost zdravljenja okužbe s H. pylori.

Katere so najpogostejše napake?

Iskanje manj optimalnih pristopov k zdravljenju, ki se dogajajo »na terenu«, je pomembna naloga registra, poleg tega, da nam podatki pomagajo tudi pri izbiri najboljših shem zdravljenja. Najpogostejše napake, ki jih izluščimo z analizo registra, so:

1. Uporaba standardne tritirne terapije v deželah z visoko rezistenco H. pylori na klaritromicin.
2. Zdravljenje le 7 dni, namesto 14 dni.
3. Uporaba nizkih odmerkov ZPČ ali uporaba ZPČ prve generacije.
4. Uporaba klaritromicina in metronidazola pri bolnikih, ki so alergični na penicilin.
5. Ponovitev istih antimikrobnih shem po neuspešnem zdravljenju.
6. Neupoštevanje pomena dobrega sodelovanja bolnika (ustrezna razlaga pomena ozdravitve okužbe, opisa možnih sopojavov zdravljenja in pomena kontrole uspeha zdravljenja).
7.  Zdravljenje okužbe brez preverjanja rezultatov zdravljenja. Nujna je kontrola zdravljenja z urea dihalnim testom (UDT) en mesec po zaključku zdravljenja.
8. Mnenje, da je ustrezna shema zdravljenja tista, ki doseže ozdravitev okužbe pri 80 % bolnikov. Treba je uporabljati sheme, ki imajo uspeh ozdravitve > 90 %.
9. Uporaba tritirne sheme zdravljenja v državah/pokrajinah, v katerih je rezistenca H. pylori na klaritromicin > 15 %.
10. Neupoštevanje pravila uporabe bizmutovih preparatov v terapevtskih shemah v državah z rezistenco H. pylori na klaritromicin > 15 %.
    

Danes sicer ni več nobenega dvoma, da je treba vsako odkrito okužbo z bakterijo H. pylori, ki je najpogostejša okužba pri ljudeh, zdraviti.

Absolutno. Vsi okuženi imajo aktivni kronični gastritis, ki pri večini bolnikov poteka brez simptomov. Približno 20 % bolnikov pa v življenju zaradi okužbe zboli za peptično razjedo želodca ali dvanajstnika, rakom želodca ali limfomom MALT. Okužba predstavlja tudi tveganje za nastanek neulkusne dispepsije. V Sloveniji je prevalenca okužbe 25,1 %. Slovensko združenje za gastroenterologijo in hepatologijo (SZGH) je že leta 2010 sprejelo priporočilo, da je treba zdraviti vsakega bolnika, ki je okužen z bakterijo H. pylori. Temu so pritrdili tudi svetovni izvedenci s konsenzom v Kjotu, kjer so postavili trditev, da je okužba s H. pylori infekcijska bolezen, ki jo je treba zdraviti ne glede na simptome bolnika in klinični stadij okužbe. Raziskave so v zadnjih letih namreč jasno potrdile vzročno povezanost okužbe s H. pylori z nastankom raka želodca. Zato je mednarodna agencija za raziskavo raka Svetovne zdravstvene organizacije (IARC) v letu 2014 priporočila, da se v državah s srednjim in visokim tveganjem za nastanek raka želodca začne s programi primarne in sekundarne preventive nastanka raka želodca. Takšen pristop je tudi z vidika analize stroškov in koristi stroškovno ustrezen in predstavlja varčevanje pri stroških zdravljenja.

Zato se je, predpostavljam, letos začelo tudi pri nas s presejalnim testiranjem na okužbo s H. pylori?

Evropska komisija je lani sprejela Evropski načrt boja proti raku za obdobje 2023–2033 (Europe's Beating Cancer Plan 2023–2033) in razpisala dva projekta EU4Health za področje preventive raka želodca. Na oba razpisa se je prijavil NIJZ s konzorcijem, v katerem so tudi druge države EU. Z obema prijavama smo bili uspešni. V projektu EUROHELICAN (Accelerating gastric cancer reduction through Helicobacter pylori eradication) je NIJZ nosilec projekta, sodelujejo pa še Latvija, Francija in SZO/ IARC. V drugem projektu TOGAS (Towards gastric cancer screening implementation in the European Union) pa je nosilec Latvija, NIJZ pa vodi podprojekt WP4 Study 1, kjer sodelujejo še Latvija, Irska, Poljska, Hrvaška in Romunija. V obeh projektih sem na mestu strokovnega vodje projekta.

Prva stopnja presejanja se opravi preko vzorca krvi, v katerem se ugotavlja prisotnost protiteles IgG na H. pylori kot merilo okužbe in nivo pepsinogenov kot merilo atrofije želodčne sluznice. Zakaj ta presejalna strategija in kaj bi bile še druge možnosti?

V projektu EUROHELICAN in WP4 Study 1 TOGAS ugotavljamo izvedljivost in organizacijski pristop iskanja okužbe s H. pylori pri mladih ljudeh brez simptomov v starosti 30–34 let. Zaradi pocenitve pristopa uporabljamo IgG-serologijo kot prvi test in UDT kot potrditveni test. V TOGASU pa v okviru podprojekta WP4 Study 2 v populaciji > 50 let starosti ob IgG-serologiji uporabljamo tudi določitev nivoja pepsinogena I in II in razmerja med njima, kar nam omogoča neinvazivno oceno predrakavih sprememb sluznice (atrofijo in intestinalno metaplazijo). V primeru pozitivnega izvida bolnike vabimo na gastroskopijo, kjer jim z biopsijami po sydneyjskem protokolu in s histopatološko preiskavo določimo OLGIM-stadij, ki je osnova za nadaljnje endoskopsko spremljanje. V Sloveniji smo podobno raziskavo že naredili (Tepeš B, Šeruga M, Vujasinović M, Urlep D, Ljepovič L, Brglez Jurečič N, Forte A, Kek Ljubec A, Škvarč M. Premalignant gastric lesions in patients included in National colorectal cancer screening. Radiol Oncol. 2017 Dec 7;52(1):7-13.), zato v tem podprojektu ne sodelujemo.

Že pred leti smo v okviru priporočil SZGH predlagali uvedbo programa primarne preventive raka želodca preko iskanja in zdravljenja okužbe s H. pylori. Po vzoru programa SVIT bi tudi ta program vodil NIJZ s programskim svetom, ki bi bil sestavljen iz specialistov javnega zdravja, gastroenterologov, infektologov, mikrobiologov in specialistov družinske medicine. Prebivalce Slovenije bi z lokalno validiranim serološkim testom ELISA testirali na prisotnost okužbe s H. pylori. Tiste, ki bi imeli pozitivno raven protiteles IgG na H. pylori, bi testirali še z UDT, da bi dobili potrditev trenutno prisotne okužbe. Vse pozitivne bolnike bi zdravili s 14-dnevno štiritirno shemo (esomeprazol, tetraciklin, tinidazol/metronidazol, bizmut). Tako bi uporabili antibiotike, ki jih sicer redko uporabljamo in ne bi imeli velikega vpliva na antimikrobno odpornost drugih bakterij. Pričakovani uspeh eradikacije je > 90 %. Vse podatke o programu bi bilo treba po vzoru programa SVIT centralno zbirati in imeti kontrolo nad vsemi fazami programa, odzivnostjo prebivalstva, uspešnostjo ozdravitve, sopojavi oz. zapleti zdravljenja itd. Predlog tega programa je zaenkrat potrdil RSK internističnih strok.

Kako je organiziran in kako poteka celotni projekt?

Oba raziskovalna projekta, EUROHELICAN IN TOGAS WP4 Study 1, vodi NIJZ. Na IT-platformi Red cap so protokol raziskave, vsi vprašalniki, rezultati testov in zdravljenja. Operativno projekt EUROHELICAN izvajajo v ZD Maribor, projekt TOGAS pa v ZD Ljubljana. NIJZ je izvedel vsa izobraževanja, skupaj smo projekta predstavili v medijih, do dvakrat mesečno imamo usklajevalne sestanke.

Kakšne so prve izkušnje z odzivanjem na presejalni projekt?

Odzivnost pri obeh projektih je okrog 30 %, seroprevalenca H. pylori pa med 11 % in 14 %. Predvsem odzivnost je nekoliko manjša, kot bi si želeli. Zato je pomembno, da smo zdravniki in ostali zdravstveni delavci seznanjeni s potekom projekta in po svojih močeh pomagamo razložiti prebivalcem Slovenije, da je rak želodca in druge bolezni, ki jih povzroča okužba s H. pylori, v veliki meri mogoče preprečiti z iskanjem okužbe pri sicer asimptomatskih prebivalcih in zdravljenjem vseh okuženih.

Dokler programi primarne preventive (presejanja) niso uveljavljeni, je treba okužbo iskati v okviru kliničnega dela. Katere so glavne skupine bolnikov, ki jih je treba testirati za okužbo?

Pri bolnikih z dispeptičnimi težavami, ki so mlajših od 35 let in nimajo v anamnezi ali statusu simptomov ali znakov alarma (disfagija, očitna krvavitev iz prebavil, hujšanje, tipen tumor v epigastriju, slabokrvnost, bruhanje), svetujemo, da družinski zdravnik z uporabo neinvazivnih diagnostičnih preiskav (UDT) preveri prisotnost okužbe z bakterijo H. pylori. Bolnike, okužene s H. pylori, je treba zdraviti in uspeh zdravljenja kontrolirati mesec ali več po končanem zdravljenju. Takšen pristop k obravnavi bolnika je tudi cenejši kot takojšnja napotitev bolnika na endoskopijo, kar je dodaten razlog za spremembo priporočil.

Bolnike je treba testirati na okužbo in pozitivne zdraviti tudi pred uvedbo dolgotrajnega zdravljenja z antiagregacijskimi zdravili in nesteroidnimi protivnetnimi zdravili. Podobno je treba testirati na okužbo in pozitivne zdraviti tudi pred začetkom dolgotrajnega zdravljenja z zaviralci protonske črpalke. V nasprotnem primeru lahko pride ob zvišanju pH do premika bakterijske kolonizacije v telo želodca, kar lahko tam pospeši nastanek predrakavih sprememb. Na okužbo s H. pylori moramo testirati tudi vse bolnike z anemijo zaradi pomanjkanja železa brez znanega razloga, bolnike z idiopatsko trombocitopenično purpuro in bolnike s pomanjkanjem vitamina B 12.

In pri družinski obremenjenosti?

Seveda, svojce prvega reda bolnika z rakom na želodcu je treba testirati na prisotnost okužbe s H. pylori in okužene takoj zdraviti. Zaradi možnosti genetsko pogojene agresivnejše imunske reakcije na okužbo s H. pylori lahko pride do povečanega tveganja za nastanek raka želodca tudi pri ožjih družinskih članih.

Zlati standard pri testiranju je še vedno hitri ureazni test (HUT)?

Če je bolnik poslan na endoskopijo, seveda. Odvzamemo dve biopsiji iz korpusa in antruma. Test odčitamo prvič po eni uri. Negativen je le v primeru, ko se ne obarva po 24 urah. Občutljivost testa je vsaj 90 %, specifičnost pa med 95 % in 100 %. HUT je lahko lažno negativen pri bolniku z akutno krvavitvijo iz želodca, pri trenutni ali nedavni uporabi antibiotikov, pripravkov bizmuta, ZPČ ali pri obsežni atrofiji ali intestinalni metaplaziji sluznice želodca. Pri endoskopiji lahko vzamemo tudi vzorce za kulturo in antibiogram. Vzorce za kulturo odvzamemo iz korpusa in antruma pred začetkom zdravljenja, če nas zanima primarna rezistenca H. pylori na antibiotik, sicer pa v primeru dveh neuspelih poizkusov zdravljenja okužbe s H. pylori. Pri vsakem bolniku, ki je poslan na endoskopijo, je treba preveriti prisotnost okužbe s H. pylori ne glede na endoskopsko najdbo. V primerih, ko je pričakovana gostota bakterijske poselitve želodca majhna (obsežna intestinalna metaplazija, po endoskopski submukozni disekciji zgodnjega raka želodca, v primeru limfoma MALT), je vedno treba uporabiti več diagnostičnih metod (npr. HUT, histologijo, UDT, serologijo, molekularnogenetske preiskave).

Med indirektnimi testi, ki ne zahtevajo izvedbe endoskopije, je najboljši urea dihalni test (UDT), ki je primeren za diagnosticiranje okužbe tudi pri otrocih in nosečnicah. Ta test je bil uporabljen tudi v veliki večini vseh raziskav o zdravljenju okužbe s H. pylori. Če izvedba UDT ni možna, je na drugem mestu monoklonski test določanja H. pylori v blatu. Ta test je primeren za dokazovanje okužbe v posamezni ustanovi. Če pa se test ne odčita v 2–3 dneh oz. če je test izpostavljen temperaturi > 8 °C ali je blato tekoče, je natančnost te preiskave manjša. Zato ta test ni primeren za presejalne programe. Poliklonski test v blatu pa je preslabo natančen in ga odsvetujemo.

Kakšno naj bo zdravljenje?

V Sloveniji zdravimo z esomeprazolom 2 × 40 mg, klaritromicinom 2 × 500 mg in amoksicilinom 2 × 1000 mg v trajanju 14 dni. Zelo pomembno je, da zdravnik bolnika opozori na možne sopojave zdravljenja in da mu pojasni pomen odstranitve okužbe za zmanjšanje tveganja za resne bolezni in zaplete v prihodnosti. Sodelovanje bolnika pri zdravljenju je drugi najpomembnejši dejavnik, ki odloča o uspehu zdravljenja.

Kot alternativa temu zdravljenju bi bila lahko štiritirna terapija s koloidnim bizmutom (esomeprazol 2 × 40 mg, koloidni bizmut subcitrat – KBS 4 × 120 mg, tetraciklin 4 × 500 mg/amoksicilin 4 × 500 mg in metronidazol 4 × 400 mg) 14 dni. Tudi uspehi tega zdravljenja presegajo 90 % ozdravitev okužbe, žal pa trenutno tetraciklin v Sloveniji ni dosegljiv.

Kako preverimo, ali je zdravljenje uspešno, saj ja znano, da večkrat ni?

Po vsakem zdravljenju okužbe s H. pylori je potrebna kontrola uspešnosti eradikacijskega zdravljenja. Treba je počakati najmanj en mesec od zadnjega odmerka katerega koli antibiotika ali KBS in vsaj 7–14 dni po uporabi ZPČ. Prvi test izbire je UDT. UDT se lahko izvede v kateri koli ambulanti, vzorce pa se v laboratorij pošlje po pošti. Monoklonski test H. pylori v blatu se lahko uporabi, če UDT ni mogoče narediti. Takega vzorca pa ni možno pošiljati po pošti, razen če ni zamrznjen na –80 °C.

In če torej ugotovimo, da zdravljenje ni učinkovalo?

Če bolnik ni ozdravljen s prvo shemo zdravljenja, predlagamo shemo druge izbire:

1. V primeru neuspeha začetnega zdravljenja s tritirno terapijo s klaritromicinom predlagamo 14-dnevno shemo z levofloksacinom (esomeprazol 2 × 40 mg, amoksicilin 2 × 1000 mg in levofloksacin 500 mg). Uspeh te sheme je le 76 %, zato predlagamo še dodatek KBS 4 x 120 mg. Uspešnost te sheme je ogrožena le v primeru rezistence H. pylori na levofloksacin, ki je večja kot 13 %. V Sloveniji je po zadnjih podatkih primarna rezistenca H. pylori na kinolone 3,1 %.
2. Alternativa tej shemi je lahko štiritirna shema z bizmutom, če je nismo uporabili kot prvo zdravljenje.
   

Zdravljenje tretjega reda je potrebno le pri 2–3 % bolnikov. Tretjo shemo predpiše običajno gastroenterolog. V priporočilih je predvideno, da lahko po dveh neuspelih poizkusih zdravljenja bolnika pošljemo na gastroskopijo, pri kateri odvzamemo dve biopsiji (korpus in antrum) za kulturo in bolnika zdravimo skladno z rezultati antibiograma. Predhodna uporaba kulture in antibiograma ni smiselna, saj je ob neuspehu prvega zdravljenja skoraj vedno razlog rezistenca na klaritromicin. Klaritromicina zato v nadaljnjih shemah ne uporabljamo. Neuspeh druge sheme zdravljenja pa navadno povzroči rezistenca H. pylori na levofloksacin.

V primeru neuspeha drugega reda zdravljenja uporabimo zdravljenje, ki je sestavljeno glede na rezultate antibiograma v trajanju 14 dni z uporabo esomeprazola 2 × 40 mg, KBS in dodatnih dveh antibiotikov. Kot možni antibiotiki so oksitetraciklin, amoksicilin (antibiotika, na katera H. pylori redko razvije rezistenco) in izjemoma rifabutin (300 mg dnevno). Če slednjega uporabimo le v trajanju 14 dni, ni možnosti razvoja rezistence nanj pri Mycobacterium tuberculosis.

Opisana prizadevanja, da bi v čim večji meri odkrivali in zdravili okužene s H. pylori, so v končni fazi namenjena predvsem preventivi želodčnega raka.

Tako je, program primarne preventive raka želodca je trenutno zelo pomembno področje, kjer moramo v Evropi in v Sloveniji narediti premik naprej. Dejstvo je, da je H. pylori karcinogen prvega reda, odgovoren za nastanek 89 % vseh primerov raka želodca, razen raka kardije. Leta 2022 je v Sloveniji za rakom želodca zbolelo 461 ljudi, kar je kar 4,0 % vseh rakov pri moških in 2,8 % rakov pri ženskah. Bolezen se začne po 40. letu z vrhom med 60 in 80 leti starosti. Smrtnost je zelo visoka – 72,1 %, tako da je petletno preživetje kljub napredku kirurgije in dopolnilnega zdravljenja le 27,9 %. Po najnovejših podatkih je prevalenca okužbe s H. pylori v starejši slovenski populaciji (50–75 let) 76 %, torej višja, kot smo jo ugotovili v letu 2005. Razlog za slabo petletno preživetje je predvsem v tem, da se bolezen ugotovi pozno. K izboljšanju preživetja bi lahko bistveno prispevala zgodnja diagnoza. Še pomembneje pa bi bilo preprečiti nastanek raka želodca, saj danes poznamo glavni razlog za nastanek raka želodca, to je okužba s H. pylori.

Z ozdravitvijo okužbe tudi bistveno zmanjšamo možnost nastanka razjed želodca in dvanajstnika, nastanek dispeptičnih težav, preprečimo pa lahko tudi nastanek MALT limfoma želodca in nekaterih primerov primarne imunske trombocitopenije (ITP).

Prof. dr. Alojz Ihan, dr. med., Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo, alojz.ihan@mf.uni-lj.si