Novice in obvestila

Intervju z doc. dr. Tomažem Goslarjem
Avtor: Alojz Ihan
Prispevek v reviji Isis >>>

Konec lanskega leta je v N Engl J Med (2023;389:1286-97; IF 158,5) izšel zelo zanimiv primer članka z »negativnim rezultatom«, ki pa je hkrati zelo poveden in pomemben. Namreč, pri bolnikih z infarktom in kardiogenim šokom ste avtorji v veliki študiji pokazali, da zunajtelesna oksigenacija krvi (ECMO) ni prispevala k manjši smrtnosti. Kako je prišlo do te študije, ki je obsegala 417 pacientov iz Nemčije in Slovenije?

Raziskavo ECLS SHOCK je zasnoval nemški kardiolog in raziskovalec Holger Thiele, ki je bil vodilni raziskovalec že v več velikih ter odmevnih raziskavah pri bolnikih s kardiogenim šokom kot posledico miokardnega infarkta, kot sta bili IABP SHOCK II in CULPRIT SHOCK. Po negativni raziskavi IABP SHOCK II, ki je pokazala, da intraaortna balonska črpalka (IABP) pri bolnikih s kardiogenim šokom kot posledico miokardnega infarkta ne izboljša preživetja, je uporaba le-te upadla, zdravniki pa so kot alternativo začeli vse pogosteje uporabljati veno-arterijski ECMO. Seveda kakovostnih podatkov o učinkovitosti ECMO nismo imeli. Ob pomanjkljivih dokazih o učinkovitosti ECMO pri kardiogenem šoku je bila velika randomizirana raziskava edino logično nadaljevanje. Tako kot v preteklih raziskavah je Holgerjev moto: »Ko ne veš, kateri način zdravljenja je boljši, randomiziraj bolnike!«

S Holgerjem smo sodelovali že v preteklosti pri raziskavi CULPRIT SHOCK, kjer smo bili med desetimi centri z največjim številom randomiziranih bolnikov. Ko je enkrat omenil, da zaradi finančnih omejitev raziskavo načrtujejo le v Nemčiji, smo vseeno ponudili sodelovanje in sodelovali kot edini center zunaj Nemčije.

Primarni cilj študije je bila primerjava, ali pacienti z akutnim srčnim infarktom in pridruženim kardiogenim šokom in načrtovano revaskularizacijo pridobijo z zgodnjo vzpostavitvijo zunajtelesne oksigenacije krvi (ECMO). Kakšni so bili postopki obravnave pri študijski (ECMO) in kontrolni skupini?

Obravnava bolnikov, vključenih v raziskavo ECLS SHOCK, ni bila kaj dosti drugačna od naše siceršnje obravnave bolnikov s kardiogenim šokom zaradi miokardnega infarkta, ki smo jih že pred začetkom raziskave občasno zdravili z uporabo mehanske podpore. Bolniki s kardiogenim šokom zaradi miokardnega infarkta potrebujejo čim hitrejšo revaskularizacijo – odprtje zaprte koronarne arterije, kar je pokazala že raziskava SHOCK, objavljena leta 1999. Take bolnike prepeljemo v katetrski laboratorij, kjer se opravi koronarografija. Šele po opravljeni koronarografiji je bilo ob izpolnjevanju vključitvenih kriterijev in odsotnosti izključitvenih kriterijev bolnike dovoljeno randomizirati. Interventni skupini bolnikov smo, kar se da hitro, zaželeno še pred koronarno intervencijo, vstavili zunajtelesni krvni obtok (ECMO), pri kontrolni skupini pa smo nadaljevali zdravljenje kot običajno, brez mehanske podpore z ECMO. Kot izhod v sili je bila v kontrolni skupini dovoljena uporaba drugačnih oblik mehanske podpore (intraaortna balonska črpalka ali Impella). Preostanek zdravljenja se med skupinama ni razlikoval.

Bolniki s kardiogenim šokom so precej nestabilni, večinoma je zaradi pljučnega edema ali srčnega zastoja potrebna intubacija ter mehansko predihavanje, imajo motnje ritma, ki zahtevajo zunanjo masažo srca, defibrilacijo in dodatna zdravila. V primeru vstavitve ECMO je treba aktivirati dodatno pomoč, pripraviti ECMO-aparat ter vstaviti žilne pristope. Poleg oskrbe bolnika pa je v primeru sodelovanja v raziskavi treba poskrbeti še za raziskovalno dokumentacijo (beleženje podatkov, randomizacijo) in razmišljati o bolnikovi privolitvi za sodelovanje. Vse te aktivnosti v zelo kratkem času so bile kar velik organizacijski zalogaj.

Kaj je pokazala primerjava med obema skupinama in kaj to pomeni za klinično prakso v bodoče?

Pričakovali smo, da bo uporaba mehanske podpore izboljšala preživetje bolnikov s kardiogenim šokom zaradi miokardnega infarkta. Rezultat nas je presenetil. Po vključenih 420 bolnikih se je izkazalo, da v 30-dnevni umrljivosti ni razlik. 30-dnevna umrljivost v interventni skupini, zdravljeni z ECMO, je bila 47,8 %, v kontrolni skupini pa 49 %. Zaradi invazivnosti mehanske podpore je bilo v interventni skupini več krvavitev in več perifernih žilnih zapletov.

Po objavi rezultatov je bila raziskava deležna kar nekaj kritik, čeprav večinoma neutemeljeno. Največ očitkov je bilo na račun visokega deleža bolnikov, ki so pred vključitvijo doživeli srčni zastoj, teh je bilo kar 78 %. Posledično je kar 25 % bolnikov umrlo zaradi nevrološke okvare in ne zaradi odpovedi cirkulacije. Na žalost se v realnem svetu kardiogeni šok prepleta tudi s srčnim zastojem in srčni zastoj včasih predstavlja le končno fazo kardiogenega šoka. Populaciji bolnikov s »čistim« kardiogenim šokom in kardiogenim šokom s srčnim zastojem se razlikujeta v mehanizmu okvare, prognozi in vzrokih smrti, v realni klinični praksi pa jih včasih težko jasno ločimo. Tudi prehajanje med skupinama in uporaba drugih oblik mehanske podpore bi lahko vplivala na manjšo učinkovitost ECMO. Majhno število bolnikov je bilo deležnih dolgotrajne mehanske podpore zaradi črpalne odpovedi srca, kar bi prav tako lahko prispevalo k boljšemu učinku ECMO.

Sporočilo raziskave ni, da je mehanska podpora pri kardiogenem šoku zaradi miokardnega infarkta neučinkovita. Glavno sporočilo je, da rutinska uporaba mehanske podpore ne zmanjša 30-dnevne umrljivosti in da moramo biti pri izbiri primernih bolnikov bolj previdni in restriktivni ter morda že pred zagonom ECMO bolj razmišljati o možnostih dolgoročne mehanske podpore ali transplantacije srca.

V letošnjem letu smo po desetih letih vključevanja bolnikov dočakali tudi pozitivno raziskavo mehanske podpore pri bolnikih s kardiogenim šokom zaradi miokardnega infarkta. Raziskava DanGer Shock je pokazala 12,8 % boljše preživetje po 180 dneh pri skrbno izbrani populaciji bolnikov, ob uporabi mikroaksialne črpalke (Impella), v primerjavi s standardnim zdravljenjem. To bo nedvomno prispevalo k pogostejši uporabi mikroaksialne črpalke ob zdravljenju kardiogenega šoka, uporaba ECMO pa bo verjetno kljub negativni raziskavi ECLS SHOCK ostala kot alternativna možnost pri najbolj ogroženih bolnikih, vsaj dokler z raziskavami ne uspemo bolje definirati populacije bolnikov, ki jim ECMO koristi.

Pa so že vsaj konceptualne ideje o populacijah bolnikov, ki bi jim ECMO koristil, oz. kako priti do »markerjev« oz. kliničnih kriterijev za te populacije?

Imamo precej močne dokaze, da uporaba ECMO za podporo cirkulaciji izboljša preživetje pri bolnikih s refraktarnim srčnim zastojem (srčnim zastojem, kjer kljub oživljanju na višjem nivoju ne uspemo vzpostaviti hemodinamsko učinkovite srčne akcije), kar sta pokazali raziskavi ARREST in Prague OHCA. Pri populaciji s kardiogenim šokom pa imajo verjetno korist najbolj ogroženi bolniki, ki doživijo srčni zastoj v katetrskem laboratoriju med koronarografijo, tisti, ki imajo odpoved tako levega kot desnega prekata, in tisti s pogostimi, hemodinamsko pomembnimi in medikamentno neobvladljivimi motnjami ritma. Preživetje lahko izboljšamo tudi z jasno izdelanim načrtom zdravljenja že ob vstavitvi ECMO, kot je prehod na dolgotrajno mehansko podporo ali transplantacija srca v primeru, da se funkcija srca v nekaj dneh ne popravi.

Čeprav je mehanizem delovanja mehanske podpore z ECMO drugačen od aksialne črpalke Impella, je velika verjetnost, da bi ECMO izboljšal preživetje tudi v skrbno izbrani skupini raziskave DanGer Shock.

Idejno podobna študija, ki ste jo konec leta 2017 objavili v isti reviji (N Engl J Med 2017;377:2419-32), se je lotevala nekoliko drugačne »tehnične« dileme – ali je pri bolnikih z infarktom in kardiogenim šokom bolje razširiti le zaprto venčno arterijo ali je bolje poleg zaprte venčne arterije oskrbeti vse ostale zožitve venčnih arterij. Kako je prišlo do te študije in kaj so pokazali rezultati?

Vedeli smo, da ima večina bolnikov s kardiogenim šokom kot posledico miokardnega infarkta običajno poleg zaprte koronarne arterije močno aterosklerotično prizadete tudi preostale koronarne arterije in da imajo ti bolniki večjo umrljivost kot tisti, pri katerih je prizadeta le ena – tarčna koronarna arterija. Še v priporočilih Evropskega kardiološkega združenja iz leta 2017 je bila pri bolnikih s kardiogenim šokom kot posledico miokardnega infarkta priporočena revaskularizacija tako tarčne lezije kot tudi vseh ostalih hemodinamsko pomembnih zožitev na koronarnih arterijah, s stopnjo priporočila IIa (priporočilo je smiselno upoštevati) in nivojem dokazov C (mnenje strokovnjakov). Raziskava CULPRIT SHOCK je poskusila razrešiti to dilemo.

CULPRIT SHOCK je bila do sedaj največja randomizirana raziskava pri bolnikih s kardiogenim šokom. V raziskavo je bilo vključenih 706 bolnikov v kar 83 evropskih bolnišnicah. Bolnike, s kardiogenim šokom, pri katerih smo ob urgentni koronarografiji ugotovili pomembne zožitve na več kot eni koronarni arteriji, smo pred nadaljevanjem posega razdelili v dve skupini: kontrolno, ki je upoštevala do tedaj veljavna priporočila in pri kateri smo poskusili razrešiti čim več hemodinamsko pomembnih zožitev, in interventno, kjer je bil cilj razrešiti le tarčno koronarno arterijo, vse ostale zožitve pa pustiti. Po 30 dneh se je izkazalo, da je bila v interventni skupini bolnikov umrljivost in potreba po dializnem zdravljenju pomembno nižja kot v kontrolni skupini (45,9 % proti 55,4 %).

Kot posledica te raziskave je že v letu 2018 prišlo do spremembe priporočil Evropskega kardiološkega združenja, da rutinska revaskularizacija koronarnih arterij, ki niso povezane z miokardnim infarktom, ob urgentni koronarografiji ni priporočljiva, s stopnjo priporočila III (intervencija je lahko škodljiva) in nivojem dokazov B (dokazi ene randomizirane raziskave).

Leto kasneje po omenjeni objavi ste kot ista skupina objavili še članek (N Engl J Med 2018;379:1699-710) o izkušnjah, ki ste jih po prvi objavi pridobili z nadaljnjim kliničnim spremljanjem pacientov iz te študije. Kaj je pokazala analiza?

Boljše preživetje v skupini bolnikov, pri katerih je bila razrešena le tarčna koronarna arterija, je bilo vidno tudi eno leto po kardiogenem šoku. Ker pa je bil primarni cilj raziskave  sestavljen iz umrljivosti in potrebe po dializnem zdravljenju, razlika v preživetju po enem letu ni bila statistično značilna. Pokazalo se je tudi, da je imela skupina bolnikov, pri katerih je bila razrešena le tarčna koronarna arterija, pomembno več hospitalizacij zaradi srčnega popuščanja, čeprav je bila njihova pogostost nizka. Razlog ni povsem jasen. Zdi se, da imajo bolniki na račun boljšega kratkoročnega preživetja več zdravstvenih težav kasneje.

Ali to pomeni, da bi bilo treba pri bolnikih, kjer se razreši le zaprto venčno arterijo, kmalu narediti še poseg na ostalih zožitvah?

V interventni skupini smo v akutni fazi ob prvi intervenciji razrešili le tarčno koronarno arterijo, vse ostale pomembne zožitve pa pustili. Za dodatne posege v subakutni fazi smo se odločali glede na klinično sliko, ob še vedno prisotni ishemiji srčne mišice. Dokončna celostna revaskularizacija je bila opravljena kasneje, po stabilizaciji in rehabilitaciji bolnika. Priporočilo, ki pa ni bilo obvezujoče, je bilo, da se v 1–4 tednih po prvi revaskularizaciji opravi neinvazivna ocena ishemije srčne mišice (obremenitveno testiranje) in opravi celovito revaskularizacijo s perkutanim posegom ali kirurško. Taka odložena revaskularizacija je bila potrebna pri 17,7 % bolnikov.

Kako sicer pri nas poteka obravnava bolnikov s srčnim zastojem – organizacijsko, stopenjsko, strokovno? Kaj so kazalniki uspeha obravnav, kje smo glede tega pri nas glede na druge države EU? 

V Sloveniji so, kljub nekaterim pomanjkljivostim, bolniki s srčnim zastojem dobro oskrbljeni. Imamo srečo, da je vsaj pri bolnikih s primarnim srčnim zastojem (koronarna etiologija srčnega zastoja) zdravljenje večinoma centralizirano v Ljubljani in Mariboru. Znano je, da je zdravljenje v centrih, ki so specializirani, imajo večje število bolnikov in 24-urno diagnostično ter terapevtsko podporo, povezano z boljšim preživetjem. Glede na preživetje bolnikov, pri katerih je prišlo do oživljanja, se po podatkih raziskave EuReCa 2, izvedene leta 2017, uvrščamo v sam evropski vrh. Tudi po drugih, bolj standardiziranih kazalnikih, kot je Utstein primerjalna skupina (kardialni razlog zastoja, zastoj pred pričami), se uvrščamo v zgornjo tretjino evropskih držav. Po zadnjih podatkih raziskave EuReCa 3 je preživetje z dobrim nevrološkim izidom ob odpustu iz bolnišnice 12 %.

Bolnikom s srčnim zastojem poskušamo ponuditi kar se da sodobno obravnavo. Že leta 2011 smo prvič poskusili z oživljanjem s pomočjo zunajtelesnega krvnega obtoka (angl. extracorporeal cardiopulmonary resuscitation – ECPR) pri bolniku z refraktarnim zunajbolnišničnim srčnim zastojem. V zadnjih letih je ta metoda v UKC Ljubljana dostopna 24 ur dnevno vse dni v letu, na žalost pa je urgentni zdravniki še vedno ne uporabljajo dovolj pogosto. Večino časa je ECPR dostopno tudi v UKC Maribor.

Še vedno precej zaostajamo pri deležu laikov, ki pristopijo k oživljanju. Na tej stopnji verjetno izgubimo največ bolnikov. Nimamo tudi nacionalnega registra srčnih zastojev, ki bi omogočil sprotno spremljanje in usmerjal ciljane intervencije za izboljšanje stanja. Na Kliničnem oddelku za intenzivno interno medicino UKC Ljubljana sicer že vse od leta 1995 vodimo register srčnih zastojev, ki smo jih obravnavali. Register nam omogoča spremljanje uspešnosti obravnave, primerjavo s tujino in je tudi vir nekaterih raziskovalnih publikacij, ne more pa nadomestiti nacionalnega registra.

Ravno obravnava srčnih zastojev je področje, kjer smo kot oddelek raziskovalno najbolj aktivni, tako z lastnimi raziskavami kot s sodelovanjem v večjih mednarodnih projektih. Dognanja raziskav, pri katerih smo aktivno sodelovali, so prispevala tudi k smernicam Evropskega kardiološkega združenja glede revaskularizacije miokarda leta 2018, zdravljenja aritmij in nenadne srčne smrti leta 2022, zdravljenja akutnega koronarnega sindroma leta 2023 ter k smernicam Evropskega sveta za reanimacijo o zdravljenju po srčnem zastoju iz leta 2021. Marko Noč, ki ima največ zaslug za raziskovalno aktivnost oddelka, je tudi prvi avtor priporočil za zdravljenje koronarne bolezni pri bolnikih po srčnem zastoju.

Kako je organizirano delovanje ljubljanskega kliničnega oddelka za intenzivno interno medicino interne klinike UKC v primerjavi z izkušnjami, ki ste jih pridobili v tujini?

Med polletnim gostovanjem na univerzi Minnesota v sklopu Fulbrightove štipendije sem spoznal delovanje ameriškega zdravstvenega in raziskovalnega sistema. Vsak sistem ima svoje prednosti in slabosti. Verjetno največja razlika je v odnosu do dela, medsebojnih odnosih in odnosu do bolnika ter svojcev. Veliko vlogo pri tem seveda igra plačilo glede na opravljeno delo, zato je vsem v interesu pridobiti čim več bolnikov, pri tem pa sta odnos in komunikacija zelo pomembna. Vsaj na videz nič ni problem, pa čeprav se kasneje izkaže, da imajo še precej več birokratskih ovir kot pri nas. V ZDA imajo precej več podpornega osebja, ki pomaga pri vodenju registrov, zbiranju podatkov, pripravi dokumentacije, kar vse olajša raziskovalno delo. Tudi financiranje raziskovanja in prijava raziskovalnih projektov sta precej enostavnejša kot pri nas.

Naša organizacijska struktura je zelo toga, strogo vezana na oddelke, kar otežuje sodelovanje in onemogoča razvoj strokovnjakov s prepletajočim se znanjem, na primer interventni kardiologi/intenzivisti. V klinični praksi so v ZDA postopki precej bolj protokolizirani. V primeru srčnih zastojev zunaj bolnišnice je to dobro, saj se reševalci strogo držijo navodil in bolnike še pravi čas pripeljejo v bolnišnico za morebitno oživljanje z zunajtelesnim krvnim obtokom. Včasih pa pretirana protokoliziranost zdravljenja tudi upočasnjuje oskrbo bolnika. Naša prednost, vsaj pri zdravljenju srčnih zastojev, je vsekakor centraliziran sistem. V večini ameriških mest se bolniki razdelijo med številne bolnišnice, ki tekmujejo za bolnike, na ta način se razpršijo tudi izkušnje. Minnesota je v tem primeru svetla izjema, saj je Demetrisu Yannopoulosu v Minneapolisu uspelo centralizirati oskrbo srčnih zastojev ter razviti enega vodilnih svetovnih centrov za oživljanje s pomočjo zunajtelesnega krvnega obtoka.

Pred leti sem se ravno v Minnesoti pogovarjal s prof. Kerryjem D. Olsenom, enim od direktorjev klinike Mayo, o razlikah med UKC in kliniko Mayo, in ga je – skladno z vašo opazko o številu podpornega osebje – zelo presenetilo, da je na kliniki Mayo na enega zdravnika zaposlenih skoraj 14 zdravstvenih sodelavcev, v UKC pa 4,5. Kaj bi v UKC oz. na vašem oddelku pridobili z organizacijo, ko bi bilo mogoče za veliko delovnih nalog pridobiti in izšolati sodelavce, ki niso zdravniki?

Več podpornega osebja, tako za klinično, raziskovalno in tudi pedagoško delo, bi vsekakor optimiziralo izrabo zdravnikov, povečalo število oskrbljenih bolnikov ter izboljšalo njihovo izkušnjo, povečalo znanstvenoraziskovalno produktivnost in izboljšalo pedagoški proces.

Če se omejim le na delovanje oddelka za intenzivno interno medicino v UKC Ljubljana, bi z več pristojnostmi ter večjim številom medicinskih sester in administrativnega osebja lahko ob nespremenjenem številu zdravnikov brez zmanjšanja kakovosti obravnave oskrbeli precej več bolnikov. Verjetno bi bil prispevek k znanstvenoraziskovalnemu delu že z enim samim zaposlenim, zadolženim za zbiranje in urejanje podatkov, še precej večji. Ravno ta del raziskovalnega dela je časovno najbolj potraten in nestimulativen. Verjetno je tudi to vsaj delno razlog, da mlajše sodelavce vse težje navdušimo za raziskovalno delo.

Prof. dr. Alojz Ihan, dr. med., Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo, alojz.ihan@mf.uni-lj.si