Ta Strokovni kotiček je namenjen aktualnim novostim s čim širšega področja medicinske strokovne literature. Vse zainteresirane kolege z različnih področij medicine vabim k sodelovanju s predlogi za konkretne publikacije z »vaših« področij medicine, za katere menite, da so pomembne in vredne objave.
Prof. dr. Janez Tomažič, dr. med. (pišite mi na: janez.tomazic@kclj.si)
Interferenca RNA z zilebesiranom za blago do zmerno arterijsko hipertenzijo (AH)
Angiotenzinogen je prekurzor renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema, ki je ključna patogenetska pot pri uravnavanju krvnega tlaka. Zilebesiran je raziskovalno zdravilo z RNA-interferenco (motnjo) pri sintezi angiotenzinogena v jetrih. V raziskavi so ocenili antihipertenzivno učinkovitost in varnost različnih režimov odmerjanja zilebesirana. V RKR* (faza 2) so vključili odrasle z blago do zmerno AH (sistolični tlak [ST] 135-160 mmHg) po prenehanju jemanja trenutnih antihipertenzivov. Raziskovalno populacijo so randomizirali v enega od štirih režimov podkožne aplikacije zilebesirana (150, 300 ali 600 mg 1x/6 mes. ali 300 mg 1x/3 mes.) ali v skupino s placebom (1x/3 mes.) za 6 mesecev. Primarni cilj je bila sprememba od izhodišča do 3. meseca v 24-urnem povprečnem ambulantnem ST za vsak odmerek zilebesirana versus placebo. Vključenih je bilo 377 bolnikov (302 zilebesiran, 75 placebo), ± 57 let. Po 3 mesecih so bile spremembe povprečnega 24-urnega ambulantnega ST od izhodišča: -7,3 mmHg pri zilebesiranu 150 mg, 1x/6 mes.; -10,0 mmHg pri zilebesiranu 300 mg, 1x/3 mes., ali vsakih 6 mes.; -8,9 mmHg pri zilebesiranu 600 mg, 1x/6 mes.; in 6,8 mmHg pri placebu. V 6-mesečnem obdobju je imelo neželene učinke 60,9 % bolnikov z zilebesiranom – večinoma blago bolečino na mestu vboda in blago hiperkaliemijo (3,6 % hude) v primerjavi s 50,7 % bolnikov s placebom (6,7 % hude).
Zaključimo lahko, da je zdravljenje z zilebesiranom pri odraslih z blago do zmerno AH v različnih odmerkih v 3- ali 6-mesečnih intervalih klinično pomembno zmanjšalo povprečni 24-urni ambulantni ST v primerjavi s placebom. Gre za učinkovino s povsem novim mehanizmom delovanja na področju zdravljenja AH, s poudarjeno dolgotrajno aktivnostjo (boljša adherenca in komplianca) in dobrim varnostnim profilom. V prihodnosti se torej obeta zdravljenje s podkožno aplikacijo tega novega zdravila le enkrat na 3 do 6 mesecev.
Vira: Bakris GL, Saxena M, Gupta A, et al. RNA Interference With Zilebesiran for Mild to Moderate Hypertension. The KARDIA-1 Randomized Clinical Trial. JAMA 2024; 331 (9): 740–9.:
Desai AS, Webb JD, Taubel J, et al. Zilebesiran, an RNA Interference Therapeutic Agent for Hypertension. N Engl J Med 2023: 389: 228–38; doi: 10.1056/NEJMoa2208391.
18-genski urinski test za odkrivanje karcinoma prostate visokega gradusa (GG ³ 2)
S PSA-presejanjem raka prostate (Pca) se je zmanjšala smrtnost zaradi Pca. Vendar pa ima PSA slabo specifičnost za Pca visokih gradusov (GG ³ 2), za katere je sicer res pomembno, da jih zgodaj diagnosticiramo in zdravimo. PSA-presejanju pogosto sledi slikovna preiskava z multiparametrično MRI prostate (mpMRI), ki ima dokaj dobro pozitivno (sicer subjektivni problem interpretacije), manj pa negativno napovedno vrednost. Glede na današnja priporočila so narejene preštevilne biopsije prostate z negativnim rezultatom ali detekcijo indolentnih Pca nizkega gradusa GG1 (v 35–51 %). Cilj je razviti multipleksni urinski panel (ploščo) za Pca visokega gradusa in preveriti njegovo učinkovitost glede na trenutna priporočila. Z analizo sekvenciranja RNA 58.724 genov (2008–2020) so identificirali 54 markerjev za Pca in na temelju tega izdelali 18-genski urinski test (edinstveno čezmerno izraženi geni pri Pca visokega gradusa) za visoko gradusni Pca. V raziskavo je bilo vključenih več kot 1500 oseb, razdeljenih v raziskovalno in kontrolno skupino.
Za kratko predstavitev je raziskava preveč zapletena, zato povzemam le zaključek: uporaba 18-genskega urinskega testa bi zmanjšala število opravljenih nepotrebnih biopsij glede na trenutna priporočila. Kar pomeni, da bi nov 18-genski urinski test za Pca lahko zmanjšal obremenjujoče dodatne preiskave (različni biomarkerji, mpMRI, biopsije) ob ohranjanju zelo občutljivega odkrivanja Pca visokega gradusa pri osebah s povečanimi vrednostmi PSA.
Vir: Tosoian JJ, Zhang Y, Xiao L. Development and Validation of an 18-Gene Urine Test for High-Grade Prostate Cancer. JAMA Oncol 2024; doi:10.1001/jamaoncol.2024.0455.
Olezarsen pri hipertrigliceridemiji (hTG) pri bolnikih z velikim kardiovaskularnim tveganjem
Zmanjšanje koncentracije TG in s TG bogatih lipoproteinov ostaja neizpolnjena klinična potreba zaradi povezave s povečanim srčno-žilnim tveganjem, pankreatitisom itd. Olezarsen je »protismiselen oligonukleotid« (angl. antisense oligonucleotide), usmerjen na mRNA za apolipoprotein C-III (APOC3), ki je genetsko potrjena tarča za zniževanje TG. V RKR* (faza 2b) so odrasle osebe z zmerno hTG (150-499 mg/dL) in povečanim srčno-žilnim tveganjem ter osebe s hudo hTG (≥ 500 mg/dL) v razmerju 1 : 1 razporedili v kohorti po 50 mg ali 80 mg učinkovine. Bolnike so nato v razmerju 3 : 1 razporedili v kohorte in v vsaki so prejeli mesečno subkutano olezarsen ali placebo. Primarni izid je bila sprememba deleža konc. TG od izhodišča do 6. meseca, poročana kot razlika med vsako skupino z olezarsenom in placebom. Ključni sekundarni izidi pa so bile spremembe konc. APOC3, apolipoproteina B, ne-HDL-holesterola in LDL-holesterola. Vključenih je bilo 154 bolnikov, ± 62 let, srednja konc. TG 241,5 mg/dL. Odmerki olezarsena 50 mg in 80 mg so zmanjšali konc. TG za 49,3 odstotne točke oz. 53,1 odstotne točke v primerjavi s placebom (p < 0,001 za obe primerjavi). V primerjavi s placebom je vsak odmerek olezarsena prav tako znatno zmanjšal konc. APOC3, apolipoproteina B in ne-HDL, ni pa bilo pomembnih sprememb konc. LDL. Tveganje za neželene učinke in hude neželene učinke je bilo podobno v vseh skupinah. Klinično pomembne jetrne, ledvične ali trombocitne nepravilnosti so bile redke, s podobnimi tveganji v treh skupinah.
Pri bolnikih s pretežno zmerno hTG in povečanim srčno-žilnim tveganjem je olezarsen pomembno zmanjšal konc. TG (bolj kot dosedanja zdravila), pa tudi konc. apolipoproteina B in ne-HDL-holesterola, ki sta kazalca aterogenega tveganja. Poudariti je treba, da gre za učinkovino z dolgotrajnim delovanjem (podkožna injekcija 1x/mes.) in da ni bilo večjih varnostnih težav.
Vir: Bergmark BA, Marston NA, Prohaska TA, et al. Olezarsen for Hypertriglyceridemia in Patients at High Cardiovascular Risk. N Engl J Med 2024; 390(19): 1770–80; doi: 10.1056/NEJMoa2402309.
Transkatetrsko (TAVI) ali kirurško (SAVR) zdravljenje aortne stenoze (AS)
Pri bolnikih z majhnim tveganjem za kirurški poseg, ki imajo hudo simptomatsko AS in so primerni tako za transkatetrsko zamenjavo AZ (TAVI – transcatheter aortic-valve replacement) kot za kirurško zamenjavo AZ (SAVR – surgical aortic-valve replacement), primanjkuje podatkov o ustrezni strategiji zdravljenja v rutinski klinični praksi. V randomizirani neinferiorni raziskavi (meja 10 %) so bolnike s hudo AS, ki so imeli majhno ali srednje kirurško tveganje, razdelili v skupini s TAVI in SAVR. Perkutane in kirurške proteze zaklopk so bile izbrane po presoji operaterja. Primarni izid je bila kombinacija smrti zaradi kakršnega koli vzroka ali pa fatalne ali nefatalne CVI po enem letu. Skupno je bilo randomiziranih 1.414 bolnikov (približno pol-pol) z nizkim kirurškim tveganjem (mediana »Society of Thoracic Surgeons risk score«: 1,8 %). Povprečna starost 74 ± 4 leta, 57 % moških. Kaplan-Meierjeva ocena za primarni izid je bila 5,4 % v skupini s TAVI in 10,0 % v skupini s SAVR (HR za smrt/CVI 0,53; 95 % IZ 0,35-0,79; p < 0,001 za neinferiornost). Pojavnost smrti zaradi kakršnega koli vzroka je bila 2,6 % v TAVI in 6,2 % v SAVR (HR 0,43; 95 % IZ, 0,24-0,73); pojavnost CVI je bila 2,9 % in 4,7 % (HR 0,61; 95 % IZ, 0,35-1,06). Zapleti med posegom so se pojavili pri 1,5 % bolnikov v skupini s TAVI in 1,0 % bolnikov v skupini s SAVR.
Med bolniki s hudo AS z majhnim ali srednjim kirurškim tveganjem je bil TAVI enakovreden SAVR glede smrti zaradi kakršnega koli vzroka ali pojavnosti CVI po enem letu. Tudi večina sekundarnih izidov je bila dosledno nižja med bolniki, ki so opravili TAVI vs. SAVR. To je zelo pomembna, od farmacevtske industrije neodvisna raziskava, vključili so populacijo, ki je podobna pacientom v standardni klinični praksi (manjše tveganje, mlajši bolniki).
(Študijo sta financirala Nemški center za raziskave KVB in Nemška fundacija za srce; DEDICATE-DZHK6 ClinicalTrials.gov number, NCT03112980.).
Vir: Blankenberg S, Seiffert M, Vonthein R, et al. Transcatheter or Surgical Treatment of Aortic-Valve Stenosis. N Engl J Med 2024; 390: 1572–83; doi: 10.1056/NEJMoa2400685.
Metilprednizolon kot dodatno zdravljenje k endovaskularni trombektomiji pri možganski kapi (CVI) zaradi okluzije velike žile
Reperfuzijsko zdravljenje CVI ni vedno učinkovito. V raziskavi MARVEL so preučevali, ali ob endovaskularni trombektomiji dodatni intravenski metilprednizolon (MP) v odmerku 2 mg/kg/dan, 3 dni, izboljša izide zdravljenja pri bolnikih z akutno ishemično CVI zaradi okluzije velikih žil (LVO – large-vessel occlusion). V RKR* je bilo vključenih 1.680 bolnikov s CVI zaradi LVO (v MP-skupino 839 in v placebo 841), ± 69 let, ki so bili obravnavani v 24 urah od časa, ko so bili zadnjič znani kot zdravi. Primarni cilj učinkovitosti intervencije je bila stopnja invalidnosti po 90 dneh, ocenjena z modificirano Rankinovo lestvico (mRS je ordinalna lestvica, ki se najpogosteje uporablja kot merilo izida po intervencijah pri CVI – meri stopnjo invalidnosti ali odvisnosti v vsakdanjem življenju – in sega od 0 [brez simptomov] do 6 [smrt]). Primarni varnostni izidi pa so vključevali smrtnost po 90 dneh in pojav simptomatske intrakranialne krvavitve v 48 urah. V MP-skupini je bila srednja vrednost lestvice mRS po 90 dneh 3 (IQR, 1-5) v primerjavi s 3 (IQR, 1-6) v skupini s placebom (prilagojeno splošno razmerje obetov za nižjo stopnjo invalidnosti, 1,10 [95 % IZ, 0,96-1,25]; p = 0,17). V skupini z MP je bila nižja stopnja smrtnosti (23,2 % vs. 28,5 %; prilagojeno razmerje obetov, 0,84 [95 % IZ, 0,71-0,98]; p = 0,03) in nižja stopnja simptomatske intrakranialne krvavitve (8,6 % vs. 11,7 %; prilagojeno razmerje obetov, 0,74 [95 % IZ, 0,55-0,99]; p = 0,04) v primerjavi s placebom.
Lahko zaključimo, da med bolniki z akutno ishemično CVI zaradi LVO in zdravljenjem z endovaskularno trombektomijo dodatni MP ni bistveno izboljšal stopnje splošne invalidnosti po 90 dneh, vendar pa je bilo dodatno zdravljenje z MP povezano z bistveno nižjimi stopnjami simptomatske intrakranialne krvavitve v obdobju 48 ur in smrtnosti po 90 dneh. Ta spoznanja prispevajo k tekoči razpravi o učinkovitosti glukokortikoidov pri zdravljenju CVI in poudarjajo potrebo po nadaljnjem raziskovanju v prid dolgoročnega izboljšanja izidov zdravljenja. Rezultati študije MARVEL ponujajo ključne podatke za usmeritev prihodnjih kliničnih praks in terapevtskih strategij pri obvladovanju ishemičnih CVI.
Vir: Yang Q, Guo C, Yue C, et al. Methylprednisolone as Adjunct to Endovascular Thrombectomy for Large-Vessel Occlusion Stroke: The MARVEL Randomized Clinical Trial.
JAMA 2024; 331(10): 840–9; doi: 10.1001/jama.2024.0626.
Pa še to**
Kaj ste morda zamudili v letu 2023:
Coschi CH, Dodbiba L, Guerry D. Oncology: What You May Have Missed in 2023. Ann Intern Med 2024; 177(5 Suppl): S57–S70.
AlHabobi AAM, Almutairi AMS, Bohemid DASY, et al. Nephrology: What You May Have Missed in 2023. Ann Intern Med 2024; 177(5 Suppl): S47–S56.
Alhammadi A, Alshawaf R, Chavda S, et al. Infectious Diseases: What You May Have Missed in 2023. Ann Intern Med 2024; 177(5 Suppl): S37–S46.
* RKR – randomizirana klinična raziskava
** Teh referenc žal nisem uspel dobiti; če to komu uspe, mi jih prosim pošljite in v zameno dobite vso do sedaj uporabljano literaturo … ha.
Prof. dr. Janez Tomažič, dr. med., Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, UKC Ljubljana, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
