Ta Strokovni kotiček je namenjen aktualnim novostim s čim širšega področja medicinske strokovne literature. Vse zainteresirane kolege z različnih področij medicine vabim k sodelovanju s predlogi za konkretne publikacije z »vaših« področij medicine, za katere menite, da so pomembne in vredne objave.
Prof. dr. Janez Tomažič, dr. med. (pišite mi na: janez.tomazic@kclj.si)
Steatozna bolezen jeter (SBJ)
SBJ je krovni izraz (»dežnik«) za nenormalno kopičenje lipidov v jetrih, katerega vzroki so multifaktorski. SBJ zajema tisto, kar smo nekoč imenovali »non-alcoholic fatty liver disease« (NAFLD), in njen podtip »non-alcoholic steatohepatitis« (NASH), zdaj pa se imenuje »s presnovno motnjo povezana steatotična bolezen jeter« (»metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease« – MASLD). Poleg tega SBJ zajema tudi »alcohol-related liver disease« (ALD) in MetALD, novo klasifikacijo za prekrivanje med MASLD in ALD, ter še nekatere redke vzroke za SBJ. Ciroza je globalno 11. najpogostejši vzrok smrti, SBJ pa je postala glavni vzrok ciroze v EU in ZDA. SBJ prizadene približno 30 % svetovnega prebivalstva in je večinoma povezana z metabolnim sindromom (prekomerna telesna teža in debelost, insulinska rezistenca, prediabetes in diabetes ter dislipidemija, ki spadajo med »cardiometabolic risk factors« – CMRFs), uživanjem alkohola in z zdravili povzročeno okvaro jeter, vendar le manjši delež bolnikov s SBJ napreduje do ciroze. Pomembna je seveda tudi genetska nagnjenost (specifične različice – aleli – v genu PNPLA3). Prisotnost in napredovanje fibroze jeter, ki je posledica kroničnega vnetja v jetrih, sta glavna napovedovalca smrti, povezane z jetri, v celotnem spektru SBJ. Kombinacija novih in širše dostopnih biomarkerjev (natančen prikaz v tabeli, npr. »Fibrosis-4 test« itd.) za zgodnje odkrivanje fibroze jeter, skupaj s pomembnim napredkom pri terapevtskih intervencijah (agonisti receptorjev GLP1, pioglitazon, SGLT2i, do neke mere tudi statini in Aspirin itd.), ponujajo možnost zmanjšanja obolevnosti in umrljivosti bolnikov s SBJ ter boljše globalno zdravje jeter.
V prispevku razložijo nedavno rekvalifikacijo SBJ in kako to odseva v klinični praksi (pomembno tudi zaradi zmanjševanja stigme) ter prognozi bolezni. Za zgodnje odkrivanje fibroze jeter predlagajo sodelovanje med primarnim zdravstvom in specialisti za jetrne bolezni. Prikazujejo tudi trenutno najboljše klinične prakse za obvladovanje SBJ, možne terapevtske tarče v celotnem spektru SBJ, s pregledom novih učinkovin, ki jih razvijajo za MASLD. Vsebina članka je kar »zalogaj«, zaključim lahko, da obstaja potreba po boljšem razumevanju SBJ, ne samo med zdravstvenimi delavci, ampak tudi med bolniki in splošno javnostjo. Projekt »zdrava jetra« je treba vključiti v širši (globalni) kontekst javnega zdravja.
Vir: Israelsen M, Francque S, Tsochatzis EA, et al. Steatotic liver disease. Lancet 2024; 404: 1761–78.
Priporočam tudi:
Akutna okvara jeter (AOJ)
AOJ je življenjsko nevarna motnja, ki jo zaznamuje hitro poslabšanje jetrne funkcije, koagulopatija in jetrna encefalopatija v odsotnosti že obstoječe jetrne bolezni. Pogosti vzroki pri odraslih vključujejo toksičnost zdravil, hepatotropne in nehepatotropne viruse, zeliščne in prehranske dodatke, zdravila proti tuberkulozi in avtoimunski hepatitis. Sepsa z večorgansko odpovedjo in cerebralni edem ostajata glavni vzroki smrti pri bolnikih z AOJ. Presaditev jeter je trenutno najboljša terapija. V članku so prikazani vzroki, prognostični model ter zdravljenje in obvladovanje bolezni.
Vir: Maiwall R, Kulkarni AV, Arab JP, et al. Acute liver failure. Lancet 2024; 404: 789–802.
Hipotiroidizem
Hipotiroidizem, zmanjšana funkcija ščitnice (pomanjkanje ščitničnih hormonov), je pogosta bolezen po vsem svetu. Prizadene skoraj vse telesne sisteme in ima širok spekter kliničnih prezentacij, od brezsimptomnega poteka do, v redkih primerih, življenjsko nevarnih stanj, ki se lahko pojavijo, če bolezni ne prepoznamo in ne zdravimo. Klasični simptomi in znaki hipotiroze vključujejo utrujenost, letargijo (duševna otopelost), pridobivanje telesne teže in intoleranco na mraz; vendar pa so te težave nespecifične, diagnoza se navadno postavi na podlagi serumskih preiskav funkcije ščitnice. TSH je glavni marker delovanja ščitnice. Najpogostejši vzrok hipotiroze je kronični avtoimunski tiroiditis (Hashimotov tiroiditis), čeprav so pogosti tudi drugi vzroki, vključno z zdravili (kot so npr. amiodaron, zaviralci imunskih kontrolnih točk – »immune checkpoint inhibitors«, zaviralci tirozin kinaze, nekatera biološka zdravila, litij itd.), zdravljenjem z radioaktivnim jodom in operacijami ščitnice. Zgodovinsko gledano je bilo najpogostejši vzrok hudo pomanjkanje joda v hrani.
Referenčne vrednosti za preiskave delovanja ščitnice temeljijo na fiksnih percentilih porazdelitve populacije, vendar se vse bolj zavedamo potrebe po bolj individualiziranih referenčnih intervalih, ki upoštevajo ključne dejavnike, kot so starost, spol ter posebne okoliščine, na primer nosečnost. Monoterapija z levotiroksinom (T4) je standardno zdravljenje hipotiroze; je varna, poceni, v veliki meri normalizira delovanje ščitnice (cilj je normalna koncentracija TSH) in izboljša simptome in znake pri večini bolnikov. Približno 10 % bolnikov pa ima še vedno vztrajajoče simptome slabega počutja, kljub normalizaciji ščitničnih funkcijskih testov, določen delež bolnikov, ki jemljejo T4, pa ima koncentracije TSH zunaj referenčnega območja. Vztrajajoči simptomi in znaki (utrujenost, pridobivanje telesne teže, depresija itd.), kljub zdravljenju s T4, so privedli do tega, da nekateri bolniki uporabljajo liotironin (aktivna oblika ščitničnega hormona – T3, ki neposredno deluje na celice) ali izvlečke posušene ščitnice (vsebuje T4 in T3, kot tudi druge sestavine ščitnice). To se dogaja predvsem osebam z genetsko variabilnostjo deiodinaznih encimov, ki so pomembni pri konverziji T4 v T3. Vendar pa z metaanalizo 18 raziskav niso našli prepričljive prednosti v primerjavi z monoterapijo (T4).
Še vedno potekajo razprave o tem, kdaj začeti zdravljenje, in o strategijah zdravljenja hipotiroidizma. V pričujočem preglednem članku so se avtorji poglobili v epidemiologijo, genetske determinante, vzroke in klinično sliko hipotiroidizma, pri tem pa izpostavljajo ključne pomisleke/premisleke in kontroverznosti pri diagnostiki in obladovanju ter podajajo smernice za prihodnje raziskave hipotiroidizma. Z eno besedo: »Vse, kar si želite vedeti o hipotiroidizmu in se do sedaj niste upali vprašati!«
Vir: Taylor PN, Medici MM, Hubalewska-Dydejczyk A, et al. Hypothyroidism. Lancet 2024; 404: 1347–64.
Pasivna
imunoterapija proti amiloidu β pri Alzheimerjevi bolezni (AB) – priložnosti in
izzivi
Amiloidogeneza amiloidnega prekurzorskega proteina (APP) in prednostne tarče pasivne antiamiloidne β-imunoterapije. Terapevtska protitelesa so usmerjena na različne faze amiloidogene poti: adukanumab je usmerjen proti fibrilarnim oblikam amiloida β, lekanemab cilja predvsem protofibrile in oligomere amiloida β, donanemab pa na N-terminalno skrajšan, posttranslacijsko modificiran amiloid β, ki se začne s piroglutamatom in je večinoma omejen na amiloidne plake.
AB je najpogostejša nevrodegenerativna bolezen in najpogostejši vzrok za demenco v svetovnem merilu. Ocenjujejo, da ima AB 44 milijonov ljudi po svetu, pri čemer se pričakuje, da se bo ta številka do leta 2050 trikratno povečala. Klinično je AB zaznamovana z napredujočimi spominskimi težavami, ki najprej prizadenejo kratkoročni in kasneje še dolgoročni spomin, poleg tega pa povzroči tudi upad drugih kognitivnih funkcij in postopno izgubo samostojnosti. Gre za zunajcelično kopičenje amiloida β (»neuritic plaques«), ki povzroči tvorbo nenormalnega »tau proteina«, ki ima ključno vlogo pri stabilizaciji mikrotubulov v nevronih, kar omogoča normalen transport hranil in drugih molekul znotraj celic, njegove abnormalnosti pa vodijo postopno v propad nevronov. Z uvedbo »disease-modifying« pasivne imunoterapije, usmerjene proti amiloidu β, za zdravljenje AB, se postavljajo vprašanja, koga, kdaj in kako zdraviti. V članku na kratko opisujejo patogenetske temelje predkliničnih raziskav, ki so pred več kot dvema desetletjema spodbudili razvoj tega »cepilnega« pristopa, poleg tega pa razpravljajo o rezultatih kliničnih raziskav učinkovin, kot so adukanumab, lekanemab in donanemab. Gre za prvo generacijo monoklonskih protiteles, usmerjenih proti različnim strukturam amiloida β. Predstavljena so tudi priporočila za ustrezno uporabo teh novih režimov zdravljenja glede izbire pacientov in spremljanja varnosti zdravil (jasna navodila, za koga so tovrstna zdravila kontraindicirana, npr. za osebe na antikoagulantnem zdravljenju itd.). Prikazane so tudi ocene številnih bolnikov, ki izpolnjujejo pogoje za zdravljenje glede na vključitvena in izključitvena merila, ter ocene o pripravljenosti zdravstvenih sistemov na prepoznavanje ustreznih bolnikov in na izvajanje zdravljenja.
Priča smo prebojnemu premiku od sindromskega pristopa k obravnavi AB k zgodnjemu, na biomarkerjih (npr. plazemski »p-tau217«) temelječemu zdravljenju te vse bolj prisotne bolezni (pomembne so seveda tudi klinika, slikovne preiskave – »amyloid-related imaging abnormalities« – ARIAs itd.). Ta premik zahteva pomembne prilagoditve infrastrukture in virov (vse večje število bolnikov), hkrati pa obeta, da bo na dolgi rok omogočil bistveno upočasnitev napredovanja bolezni in odložitev demence. Pomembna je zelo zgodnja diagnoza, najbolje v predsimptomatskem obdobju, in zgodnje »pre-emptive« zdravljenje ob upoštevanju izključitvenih kriterijev, možnih neželenih učinkov in varnosti zdravljenja (pomemben je hiter dostop do MRI; upoštevanje genetskih nevarnostnih dejavnikov – prisotnost TREM2, CD33 itd.). Kaže, da so narejeni prvi koraki v pravo smer!
Vir: Heneka MT, Morgan D, Jessen F. Passive anti-amyloid beta immunotherapy in Alzheimer's disease-opportunities and challenges. Lancet. 2024: 404; 2198–208; doi: 10.1016/S0140-6736(24)01883.
Preberite še:
1. Zdravila za Alzheimerjevo bolezen povzročajo dileme pri predpisovanju
V prispevku lahko preberete dileme ameriških nevrologov, ki imajo s tovrstnimi zdravili že izkušnje …
Vir: Couzin-Frankel J. Alzheimer's drug approvals create prescribing dilemmas. Science 2024; 386: 472–3.
2. Še o plazemskem biomarkerju p-tau217 ...
S pričujočo raziskavo dokazujejo, da ima plazemski p-tau217 veliko diskriminativno natančnost za Alzheimerjevo bolezen pri bolnikih z zgodnjim pojavom in/ali netipično demenco, ki so bili ocenjeni v specializiranih ustanovah.
Vir: Quispialaya KM, Therriault J, Aliaga A, et al. Comparison of Plasma p-tau217 and [(18)F]FDG-PET for Identifying Alzheimer Disease in People With Early-Onset or Atypical Dementia. Neurology. 2025; 104: e210211.
3. Dolgotrajno tveganje za demenco pri Parkinsonovi bolezni
Rezultati dveh obsežnih prospektivnih raziskav nakazujejo, da se demenca pri Parkinsonovi bolezni pojavi manj pogosto ali kasneje v poteku bolezni, kot so ugotavljali v prejšnih raziskavah.
Vir: Gallagher J, Gochanour C, MS, Caspell-Garcia C, et al. Long-Term Dementia Risk in Parkinson Disease. Neurology 2024; 103: e209699; doi:10.1212/WNL.0000000000209699.
Zdravljenje nedrobnoceličnega raka pljuč v stadiju III: hitro posodobljena priporočila ASCO
Leta 2021 je ASCO (American Society of Clinical Oncology) objavil smernice za obravnavo nedrobnoceličnega raka pljuč v stadiju III (»non-small cell lung cancer« – NSCLC), leta 2023 pa je bila izdana hitra posodobitev izbranih priporočil. Raziskava LAURA faze III je spodbudila nadaljnjo posodobitev priporočil. V njej so ocenili osimertinib (tretja generacija zaviralca tirozin kinaze receptorja za epidermalni rastni faktor – EGFR) kot zdravljenje za konsolidacijo po dokončni sočasni ali zaporedni kemoradioterapiji pri 216 bolnikih z neresektabilnim rakom pljuč v stadiju III NSCLC, ki imajo EGFR ekson 19 delecijo ali L858R mutacijo. Raziskava LAURA je prva RKR*, s katero so dokazali korist za preživetje brez napredovanja bolezni (»progression-free survival« – PFS). Čeprav podatki o celotnem preživetju (»overall survival« – OS) še niso dokončni, razmerje tveganja za PFS, ki znaša 0,16 in je v prid osimertinibu, v primerjavi s placebom, kaže na znatno klinično korist v tej populaciji bolnikov. Povečano tveganje za pojav neželenih učinkov, povezano s konsolidacijsko terapijo z osimertinibom, ter nejasnosti glede dolžine trajanja predlagane konsolidacijske terapije je treba pred začetkom zdravljenja natančno obravnavati in predebatirati z bolniki.
Hitre posodobitve priporočil ASCO so odziv na pojav novih, klinično pomembnih podatkov, s ciljem, da bi strokovnjake in javnost čim bolje in hitreje seznanili o najboljših razpoložljivih možnostih za obravnavo raka. Smernice in posodobitve niso namenjene nadomeščanju neodvisne strokovne presoje zdravnika, ki zdravi bolnika, in ne upoštevajo individualnih razlik med bolniki.
Vir: Daly ME, Singh N. Management of Stage III Non–Small Cell Lung Cancer: ASCO Rapid Recommendation Update. J Clin Oncol 2024; 1-5; doi: 10.1200/JCO.21.02528.
*RKR: randomizirana klinična raziskava
Prof. dr. Janez Tomažič, dr. med., Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, UKC Ljubljana, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
